말기 심부전치료제 글로벌 시장 치열한 각축전
말기 심부전치료제 글로벌 시장 치열한 각축전
경구용 HIF-PH 억제제 개발 선두 경쟁 갈수록 치열

FDA, AZ ‘록사두스타트’ 승인 거절 ... “안전성 문제 없어”

GSK 웃고, 오츠카·아케비아 울고 ... 희비 엇갈려
  • 이충만
  • admin@hkn24.com
  • 승인 2022.05.20 11:54
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아스트라제네카 헤드쿼터 전경 [사진=D Wells, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons]
아스트라제네카 헤드쿼터 전경 [사진=D Wells, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons]

[헬스코리아뉴스 / 이충만] 새로운 시장을 선점하기 위한 제약·바이오 기업들의 경구용 HIF-PH(저분자 저산소-유도인자 프롤릴 수산화효소) 억제제 개발 경쟁이 갈수록 치열해지는 양상이다. 

빈혈은 말기신부전(CKD)으로 투석을 받는 환자에게 흔하게 발생하는 합병증으로, 표준 치료법은 주사제 투여이다. 반면, 경구용 HIF-PH 억제제는 기존 주사제 대비 편리한 복용 방식으로 투석 환자들을 위한 새로운 대안 치료 옵션으로 기대를 받고 있다.

이 계열의 치료제로는 ▲영국 아스트라제네카(Astrazeneca)·미국 파이브로젠(FibroGen)·일본 아스텔라스(Astellas)의 ‘록사두스타트’(Roxadustat) ▲미국 아케비아 테라퓨틱스(Akebia Therapeutics)와 일본 오츠카(Otsuka)의 ‘바다두스타트’(Vadadustat) ▲영국 GSK(GlaxoSmithKline)의 ‘다프로두스타트’(Daprodustat)가 있다.

이 중 ‘록사두스타트’는 선두주자로 꼽히곤 했다. ‘록사두스타트’는 지난 2018년, 중국에서 세계 최초 경구용 HIF-PH 억제제로 승인을 받았으며, 이듬해 일본에서는 ‘에브렌조’(Evrenzo)라는 제품명으로 중증 투석 환자의 빈혈 치료제로 허가를 받았다. 지난해에는 우리나라 식약처와 유럽 보건당국의 품목 허가를 받았다.

이처럼 각국 규제 당국의 승인을 바탕으로 당시 ‘록사두스타트’는 세계 최대 의약품 시장인 미국 또한 선점할 것이라는 평이 나왔다. 

 

FDA, ‘록사두스타트’ 승인 거절 ... “안전성 문제 없어”

아스트라제네카와 파이브로젠은 지난 2020년 미국 식품의약국(FDA)에 투석 및 비투석 환자 모두를 위한 빈혈 치료제로서 ‘록사두스타트’의 신약허가신청서(NDA)를 제출했다.

NDA 제출은 50개국 이상에서 8000명 이상의 CKD 환자를 대상으로 진행한 글로벌 3상 임상시험의 결과를 근거로 했다. 회사 측에 따르면, ‘록사두스타트’ 투여군은 위약군 대비 적혈구 수혈 비율이 현저하게 낮아 평가변수를 충족했다.

그러나 FDA 자문위원회는 2021년 7월 16일(현지 시간), “‘록사두스타트’의 혈전 생성 등 안전성에 대한 우려“를 표명하며 승인 반대를 권고했으며, FDA는 다음달 ‘록사두스타트’를 불승인 처분했다. 당시 FDA는 ‘록사두스타트’의 안전성을 평가한 추가 임상 시험을 요청하기도 했다.

FDA의 불승인으로 ‘록사두스타트’의 미국 시장 진출은 교착 상태에 빠졌다. 그런가운데 이 약물 개발의 한 축을 담당한 일본의 아스텔라스는 19일(현지 시간), 제59회 유럽신장학회(ERA)에서 “4건의 임상 3상 데이터 분석 결과, ‘록사두스타트’의 안전성에는 문제가 없다”는 입장을 밝혔다.

아스텔라스는 “주요 심혈관 사건(MACE) 및 울혈성 심부전, 협심증 등의 위험에 대해 기존 치료제 대비 열등하지 않은 것으로 분석됐다”며 “심혈관 사건 관련 사망 위험율이 상승한다는 명백한 증거는 없다”고 주장했다.

다만, 아스텔라스는 여전히 FDA의 승인을 받기 위해서는 추가 임상 시험을 진행해야 할 것이라고 밝힌 바 있다. 따라서 ‘록사두스타트’의 NDA를 다시 제출하려면 앞으로 상당한 시간이 소요될 것으로 보인다.

한편, ‘록사두스타트’는 미국 파이브로젠(FibroGen)이 최초 개발한 것으로, 파이브로젠은 2006년 일본 아스텔라스(Astellas), 2013년 아스트라제네카와 ‘록사두스타트’의 공동 개발에 대한 라이선스 계약을 체결했다. 계약에 따라 아스텔라스는 일본과 유럽 시장의 판권을, 미국 내 판권은 아스트라제네카와 파이브로젠이 공동으로 소유하고 있다.

 

GSK 웃고, 오츠카·아케비아 울고 ... 희비 엇갈려

아케비아와 오츠카는 2016년 CKD 빈혈 치료 HIF-PH 억제제 개발 관련 파트너십 계약을 체결했다. 계약에 따라 아케비아는 미국 시장에서 독점 권리를 확보했으며, 오츠카는 유럽, 일본, 중국, 캐나다, 호주 및 중동 시장 접근 권한을 얻었다.

이후 양사는 HIF-PH 억제제인 ‘바다두스타트’ 개발에 박차를 가했으며, 아케비아는 지난해 3월 FDA에 ‘바다두스타트’의 NDA를 제출했다.

그러나 FDA는 올해 3월 29일(현지 시간), ‘록사두스타트’와 유사한 근거로 승인을 거절했다. FDA 측은 “‘바다두스타트’가 혈전증으로 인한 혈전 생성 위험을 높이고, 약물로 인한 간 손상을 유발하는 등 안전성 문제가 발견됐다”고 불승인을 통보했다.

이와 함께 FDA는 CKD 관련 소아 빈혈 환자 대상 ‘바다두스타트’를 평가하는 임상 시험의 부분 보류 조치를 취했으며, 이로 인해 미국 내 모든 임상 연구 활동은 중단됐다. 당시 아케비아의 주가는 전일 대비 70% 이상 폭락했다. [아래 관련기사 참조]

아스트라제네카와 오츠카가 연이어 고배를 마시자 경구용 HIF-PH 억제제에 대해 점차 어두운 전망이 대두되었다.

이러한 가운데, FDA는 올해 4월 19일(현지 시간), 영국 GSK(GlaxoSmithKline)의 CKD 빈혈 치료제 ‘다프로두스타트’의 NDA를 접수한 것으로 나타났다. 처방의약품신청자수수료법(PDUFA)에 따른 심사 기일은 2023년 2월 1일까지로, 내년에 승인 여부가 판가름 날 전망이다. [아래 관련기사 참조]

GSK 측에 따르면, 투석환자와 비투석환자 모두에 대한 2건의 임상 3상에서 ‘다프로두스타트’는 혈전 생성 위험, 간 손상 없이 헤모글로빈 수치를 개선시켜 안전성을 입증했다.

만약 ‘다프로두스타트’의 미국 허가가 순조롭게 진행될 경우, GSK는 미국 시장에서 1~2년 동안 CKD 빈혈 치료제 시장을 선점할 수 있을 것으로 전망된다. 통상 다국적 제약사들이 특정 시장을 선점하는 약물을 개발하면, 천문학적인 돈을 벌어들이는 경우가 많다.



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