[헬스코리아뉴스 / 이충만] 한미약품이 면역관문 억제제에 반응하지 않는 비면역 종양(Cold Tumor) 치료 신약에 대해 미국 특허 등록을 추진한다.
헬스코리아뉴스 취재결과, 한미약품은 미국 특허청(USPTO)에 ‘신규한 면역 활성 인터루킨 2 아날로그 결합체 및 이의 제조 방법’(Novel conjugate of immune-stimulating IL-2 analog and preparation method thereof)에 대한 특허등록 절차를 진행 중인 것으로 확인됐다.
이 특허는 IL-2 수용체에 대한 결합력이 변화된 인터루킨 2 아날로그의 지속형 결합체에 관한 것이다.
앞서 한미약품은 지난 2022년 3월 우리나라 특허청에 동일한 특허를 출원했으며, 같은 해 10월 특허공보에 공개됐다. 현재 특허등록을 위한 특허청의 심사를 기다리고 있다.
언급된 ‘신규한 면역 활성 인터루킨 2 아날로그 결합체’는 현재 한미약품이 개발 중인 혁신 신약 후보물질 ‘HM16390’ 혹은 이의 변이체인 것으로 추정된다.
‘HM16390’와 같은 IL-2 면역요법은 최근 면역관문 억제제의 한계를 극복할 수 있는 병용요법으로 부상하고 있다. ‘HM16390’은 면역세포의 분화, 생존 및 기능을 조절하는 것으로 알려진 IL-2(인터루킨-2) 바이오의약품의 약효 지속성을 획기적으로 늘려주는 한미약품의 독자 플랫폼 기술 ‘랩스커버리’를 적용해 효능과 안전성, 지속성을 극대화한 신약 후보물질이다.
한미약품은 ‘HM16390’이 우수한 항종양 효능 및 대폭 개선된 안전성을 기반으로 단독요법에서도 효능이 좋은데다 현재 전 세계적으로 널리 쓰이고 있는 면역관문 억제제와 병용 시 치료 효과를 배가시킬 것으로 기대하고 있다.
전임상서 기존 치료제 대비 우월성 입증
‘HM16390’의 병용요법인 면역관문 억제제는 체내 면역반응을 저해하는 면역관문 단백질에 선택적으로 작용하여 면역세포의 항종양 활성을 증가시키는 약물이다. 대부분의 암 유형에 활용될 수 있어 암 치료의 표준 요법으로 자리매김하고 있다.
하지만, 면역관문 억제제는 큰 단점이 있는데, 바로 비면역 종양(Cold Tumor)에는 반응하지 않는다는 것이다. 비면역 종양은 종양미세환경에서 조직 내 T세포가 존재하지 않거나, 극히 드물게 분포하는 암종을 말한다. 활용할 수 있는 T세포가 없으므로 면역관문 억제제는 비면역 종양에 잘 반응하지 않는다. 대표적인 비면역 종양은 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암(교모세포종), 흑색종 등이 있다.
이때 IL-2 면역요법은 종양미세환경에 염증 반응을 유도하여 NK세포와 T세포를 강력하게 활성화한다. 면역관문 억제제에 반응하지 않는 비면역 종양(Cold Tumor)을 IL-2 면역요법을 통해 면역 종양(Hot Tumor)으로 전환한다는 발상이다. 면역관문 억제제는 활성화된 T세포를 매개하여 암세포를 공격할 수 있다.
물론 현재 허가된 IL-2 면역요법제는 있다. 미국 식품의약국(FDA)은 지난 1998년 1월, 스위스 노바티스(Novartis)의 IL-2 면역요법제 ‘프로류킨’(Proleukin, 성분명: 알데스류킨·adesleukin)을 흑색종과 신장세포암 치료제로 허가했다. 우리나라 식품의약품안전처는 2007년 3월, 신장세포암 치료제로 품목허가했다.
하지만 ‘프로류킨’은 생체 내 반감기가 짧은 것이 단점이다. 유효성을 높이기 위해 고용량을 사용할 경우, 혈관누출증후군 등 심각한 부작용이 수반된다. 면역 반응을 억제하여 암 치료에 방해되는 조절 T세포(Treg)의 활성 또한 유도하는 것으로 알려져 있다.
이로 인해 ‘프로류킨’은 폭넓게 사용되지 못했고, 노바티스는 2019년 2월, ‘프로류킨’의 모든 권한을 영국 클리니젠(Clinigen)에 양도한 바 있다.
한미약품은 이러한 미충족 의료 수요를 충족시키기 위해 기존 IL-2 요법제의 독성 및 부작용을 감소 시킬 수 있는, 새롭게 향상된 약제 개발에 나섰다.
한미약품의 IL-2 결합체는 IL-2의 하위 수용체인 CD122의 결합력이 강화된 IL-2 변이체다. CD122은 T세포 및 NK세포의 신호전달 경로에 관여하는데, IL-2와 CD122의 결합을 증폭시켜 T세포의 활성을 더욱 촉진할 수 있다.
한미약품은 해당 IL-2 결합체의 수용체 결합력을 확인하고 이를 이용한 약물의 혈중 노출도 및 생체 이용율을 평가하기 위해 전임상 실험을 실시했다. 실험은 생쥐를 대상으로 IL-2 결합체 피하 주사 투약군과 ‘프로류킨’ 정맥 주사 투약군으로 분류했다.
명세서에 따르면, 해당 IL-2 결합체는 피하 경로로 투여되었음에도 불구하고 ‘프로류킨’ 투약군 보다 더 높은 수준의 혈중 분포도를 보여주었다. 이는 적은 양으로 투여되더라도 더 많은 높은 유효성을 나타내며, 투약 편의성을 개선할 수 있다는 의미이다.
한미약품은 해당 IL-2 결합체의 항종양 활성 또한 평가하기 위해 대장암 및 흑색종 마우스 실험을 실시했다. 그 결과, 해당 IL-2 결합체 투약군에서 우수한 항암 효능이 확인되었으며 특히 일부 개체는 완전한 종양 소멸이 관찰되었다. 반면, ‘프로류킨’ 투약군은 항종양 유효성이 제한적이었다.
따라서 해당 IL-2 결합체는 환자 및 의료진에게 투약 편의성을 제공할 수 있으며, 항암 치료에 더욱 효과적으로 활용될 수 있다고 회사 측은 내다봤다.
만약 이번 특허가 우리나라와 미국 양국에서 모두 등록 결정될 경우, 한미약품은 IL-2 결합체에 대한 독점적인 지적 재산권을 확보, 이를 토대로 임상 개발을 가속화할 수 있는 발판을 마련할 것으로 전망된다.
