[단독] 세계 첫 非도파민 표적 조현병 약물 개발 막바지 단계
[단독] 세계 첫 非도파민 표적 조현병 약물 개발 막바지 단계
도파민 표적 약물, 부작용 우려 있어

독특한 표적 조현병 신약 개발 활발

‘울로타론트’, 3상 진행 중 ... ‘KarXT’, 내년 승인 신청 추진
  • 이충만
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  • 승인 2022.12.02 00:01
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우울증 신경정신과질환약물 약물중독 조현병치료제 정신분열증

[헬스코리아뉴스 / 이충만] 조현병 치료 분야에 새로운 신약의 등장 가능성이 커지고 있다. 도파민을 표적하는 기존 치료제와 달리, 독특한 기전을 통해 질환을 치료한다는 점에서 상용화될 경우, 조현병 치료 패러다임에도 큰 변화가 예상된다. 

조현병은 사고의 장애, 망상, 환각, 현실 괴리감, 기이한 행동 등의 증상을 보이는 정신질환으로, 정신분열증이라고도 불린다. 현재 조현병의 명확한 원인은 밝혀지지는 않았으나, 일반적으로 뇌의 신경전달물질인 도파민의 과잉 생성으로 인해 발생한다는 가설이 가장 유력하다. 이 밖에도 어느 정도 유전성을 갖고 있는 것으로 알려져 있으나, 조현병의 원인 유전자 등은 아직까지 보고되지 않았다.

현재 조현병 치료의 표준 치료법은 과발현된 도파민을 차단하는 것이다. 전형적 향정신제인 D2 길항제와 비전형적 향정신제인 세로토닌·도파민 길항제로 나뉘며 이들은 각각 1세대, 2세대 치료제로 불린다.

D2 길항제는 약 60여년 간 조현병의 치료 표준이었던 대표적인 약물이다. 도파민 수용체 D2에 선택적으로 결합하여 도파민을 억제한다. 이 약물은 환각 증상을 감소시키는 데는 효과적이지만 급성 근긴장이상이나 움직이려는 강한 충동으로 안절부절 못하는 등의 추체외로증상(EPS) 혹은 체중 증가 등의 부작용이 있다.

2000년대 이후 개발이 시작된 세로토닌·도파민 길항제는 D2와 세로토닌 수용체인 5-HT2A에 이중 결합하는 기전으로, 1세대 약물의 부작용을 획기적으로 개선한 것이다.

하지만 도파민에 인위적으로 개입한다는 우려의 목소리는 1세대 약물과 다르지 않다. 도파민은 신경 신호 전달뿐만 아니라, 인간의 의욕, 행복, 기억, 인지, 운동 조절 등 뇌에 다방면으로 관여하는 물질이기 때문이다. 그동안 제약바이오업계가 새로운 신약을 찾아 동분서주 했던 것도 이런 맥락에서다.

 

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‘울로타론트’, 임상 3상 진행 중 ... 이전 연구서 효능 입증

헬스코리아뉴스 취재 결과, 현재 세계에서 가장 주목받고 있는 신약 중 하나는 미국 수노비온 파마슈티컬스(Sunovion  Pharmaceuticals)의 ‘울로타론트’(Ulotaront, 프로젝트명: SEP-363856) 이다. 이 약물의 명확한 작용 기전은 아직 알려지지 않았으나, 비도파민 표적 조현병 치료제로 개발되고 있다는 점에서 관심을 끈다. 지금으로서는 세로토닌 수용체 5-HT1A와 미량의 아민 관련 수용체(TAAR1)의 활성을 유도하여 조현병을 치료하는 것으로 추정되고 있을 뿐이다. 수노비온 측은 현재 ‘울로타론트’에 대한 임상 3상 시험을 진행하고 있다.

지난 2020년 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(New England Journal of Medicine)에 게재된 임상 2상 연구(시험명: SEP361-201) 결과에 따르면, ‘울로타론트’은 위약 대비 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 개선을 입증했다.

당시 임상시험은 245명의 조현병 환자를 대상으로 ‘울로타론트’ 50~75mg과 위약을 무작위로 1일 1회 투여했다. 시험은 총 4주간 진행됐으며, 1차 평가변수는 조현병 양성 및 음성증후군 척도(PANSS) 점수였다.

시험 결과, ‘울로타론트’ 투여군의 PANSS 점수는 17.2점 감소한 반면, 위약군은 9.2점 떨어진 것으로 나타났다. 또 다른 측정 도구인 임상총괄평가-심각도(CGI-S)에서도 ‘울로타론트’ 투약군은 전반적인 질병 중증도가 개선됐다. 시험의 내약성은 양호한 편이었다.

‘울로타론트’는 특히, 조현병 음성 환자에 대해서도 치료 효과를 보였다는 점에서 눈여겨볼 만하다. 조현병 음성은 주변 환경에 무관심한 태도로 반응이 거의 없는 증상을 보이는데, 감정을 잘 표현하지 못해 사람들에게서 고립된 모습을 보이기 때문에 문제 유무를 알아채기 어렵다. 항우울제를 처방하곤 하지만, 현재 음성 증상에 대해 승인된 치료법은 없다.

그렇다고 음성 증상에 대한 치료제 개발이 없었던 것은 아니다. 미국 미네르바 뉴로사이언스(Minerva Neurosciences)의 ‘로루페리돈’(roluperidone)은 세계 최초 조현병 음성 치료제가 될 것으로 기대를 받았으나, 올해 10월 미국 식품의약국(FDA)의 문턱에서 승인이 좌절된 바 있다. <아래 관련기사 참조>

미네르바는 향정신성 의약품을 복용중인 조현병 음성 환자 513명을 대상으로 ‘로루페리돈’에 대한 임상 3상 시험을 진행했다. 시험에서 환자들은 12주간 1일 1회 ‘로루페리돈’ 32mg과 64mg 및 위약을 무작위로 투여 받았다. 

시험 결과, ‘로루페리돈’은 1차 평가변수인 음성 증상 요인 척도(NSFS) 기준 통계적 유의성을 입증하지 못했다. 위약군 대비 ‘로루페리돈’ 투여군에게서 임상적으로 유의미한 차이를 발견하지 못한 것이다.

FDA는 당시 ‘로루페리돈’의 안전성을 보증하는 데이터가 부족하다는 점 외에, 왜 승인을 거절했는지, 구체적 사유는 밝히지 않았다. 

이와 관련 당시 케네스 코블란(Kenneth Koblan) 수노비온 최고경영자는 “조현병 음성은 개입이 시급한 미충족 의료 수요 영역 중 하나이지만, 아직까지 마땅한 치료법이 없다”며, “‘울로타론트’는 임상 2상 시험인 ‘SEP361-201’ 연구에서 조현병 양성뿐만 아니라 음성에도 영향을 미친다는 것을 입증했다”고 말했다. 미네르바의 ‘로루페리돈’보다 막바지 개발단계에 접어든 자사의 약물이 더 우수하다는 것을 강조한 셈이다.

앞서 FDA는 2019년 5월 ‘울로타론트’를 조현병에 대한 혁신 신약으로 지정한 바 있다.

 

‘KarXT’ 임상 3상 성공 ... 내년 승인 신청 추진

시장의 주목을 받고 있는 또다른 약물은 미국 카루나 테라퓨틱스(Karuna Therapeutics)가 개발 중인 조현병 치료 후보물질 ‘KarXT’(자노멜린-트로스피움·xanomeline-trospium)이다. 회사측은 이 약물에 대한 임상 3상 연구를 성공적으로 마무리 짓고 현재 승인 신청을 준비하고 있다. 이 약물 역시 비도파민을 표적으로 하는 조현병 치료제다. 

‘KarXT’는 신경전달물질인 아세티콜린의 수용체 중 하나인 무스카린 수용체 작용제인 엑사노멜라인(xanomeline)과 트로스피움(trospium)을 결합한 약물로, 조현병과 알츠하이머 치료제로 개발되고 있다.

카루나는 지난 8월 조현병 환자를 대상으로 진행한 임상 3상 시험(시험명: EMERGENT-2)에서 긍정적인 톱라인 결과를 확보했다고 발표한 바 있다. 시험에서 ‘KarXT’는 치료 5주 차에 조현병 양성·음성 증후군 평가지표인 PANSS 점수 변화 기준이 통계적으로 유의하게 감소한 것으로 나타나 1차 평가변수를 달성했다.

회사 측은 현재 EMERGENT-2 연구의 추가 데이터 분석을 진행 중인데, 분석이 끝나면 향후 관련 학회에서 최종 결과를 발표한다는 계획이다. 또한 2023년 중반기에는 FDA에 ‘KarXT’의 신약 승인을 신청할 예정이다. 만약 ‘KarXT’의 승인 절차가 순조롭게 진행될 경우, ‘KarXT’는 세계 최초 비 도파민 표적 조현병 치료제가 될 전망이다.



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