심사대 오른 ‘다프로두스타트’ ... HIF-PH 억제제 안전성 문제 불식할까
심사대 오른 ‘다프로두스타트’ ... HIF-PH 억제제 안전성 문제 불식할까
HIF-PH 억제제, 주사형 철분 제제 대비 투약 더 편리해

한국, 중국, 일본, 유럽 등은 이미 상용화 중

FDA, HIF-PH 억제제 美 시장 진입 제동 ... “안전성 우려 많아”

오는 10월 26일, ‘다프로두스타트’ 관련 FDA 자문위 소집 예정
  • 이충만
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  • 승인 2022.10.05 00:01
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GSK 생산공장
GSK 생산공장

[헬스코리아뉴스 / 이충만] 영국 GSK(Glaxo Smith Kline)의 경구용 HIF-PH(저산소증 유도인자-프롤릴 수산화효소) 억제제 ‘다프로두스타트’(daprodustat)가 본격적인 미국 식품의약국(FDA)의 심사대에 오른다. 같은 계열의 약물들이 FDA 산하 자문위에게 안전성을 문제로 낙제점을 받아 승인 문턱을 넘기지 못했지만, ‘다프로두스타트’는 이러한 우려를 불식할 수 있을 지 이목이 쏠린다.

만성 신장 질환(CKD)은 신장의 기능이 정상인의 10% 이하로 감소하여 생명 유지가 불가능한 질환으로, 혈액 투석, 복막 투석, 신장 이식 등의 신대체 요법으로 치료를 받아야 한다. CKD 빈혈은 만성 신장 질환으로 인해 신 기능이 저하되고, 적혈구 생산을 촉진하는 에리스로포에이틴(EPO) 호르몬이 결핍되어 발생하는 CKD의 합병증이다. 

현재 CKD 빈혈에 대한 표준 치료법은 적혈구 조혈 자극제(ESA)와 같은 철분 제제를 주기적으로 주사 투여 받는 것이다. 하지만, 만성 염증이 있을 경우 고용량 ESA 제제에도 잘 반응하지 않는다. 반면, 경구용 HIF-PH 억제제는 통원 치료 없이 환자가 자가 투약 가능하며, 염증 상태와 무관하게 반응하여 새로운 대안 치료 옵션으로 기대를 받은 바 있다.

HIF-PH 억제제는 산소 수치 감소에 대한 생리의학적 반응을 조절하는 HIF 복합체를 안정화시키고 CDK 환자들의 내인성 에리스로포에이틴 생성을 자극하여, 혈액 내 산소 수치 감소에 대한 신체의 자연 반응을 활성화시키도록 설계된 새로운 기전의 CKD 빈혈 치료제이다.

이 계열의 약물로는 ▲영국 아스트라제네카(Astrazeneca)·미국 파이브로젠(FibroGen)·일본 아스텔라스(Astellas)의 ‘록사두스타트’(roxadustat) ▲미국 아케비아 테라퓨틱스(Akebia Therapeutics)와 일본 오츠카(Otsuka)의 ‘바다두스타트’(vadadustat) ▲영국 GSK의 ‘다프로두스타트’가 있다.

이중 ‘록사두스타트’는 지난 2018년, 중국에서 세계 최초 경구용 HIF-PH 억제제로 승인을 받으면서 HIF-PH 억제제의 서막을 열었다. 이듬해 일본에서는 ‘에브렌조’(Evrenzo)라는 제품명으로 중증 투석 환자를 위한 빈혈 치료제로 허가를 받았으며, 지난해에는 우리나라 식약처와 유럽 보건당국의 품목 허가를 받았다. ‘바다두스타트’는 ‘바브세오’(Vafseo)라는 제품명으로 2020년 6월 일본 규제 당국의 승인을 받았다.

 

FDA, HIF-PH 억제제 美 시장 진입 제동 ... “안전성 우려 많아”

이와는 반대로 FDA는 연달아 HIF-PH 억제제에 불승인 처분을 내리며 미국 시장 진입에 제동을 걸고 있다. 빈혈 개선을 위한 적혈구 생성 촉진 기전이 과발현을 일으켜 혈전증 등의 부작용이 생긴다는 이유에서다.

아스트라제네카와 파이브로젠은 지난 2020년 FDA에 CKD 빈혈 치료제로서 ‘록사두스타트’의 신약 허가 신청을 제출했다. 하지만 FDA 산하 심혈관 및 신장 약물 자문 위원회(AdComm)는 2021년 7월, ‘록사두스타트’의 혈전 생성 등 안전성에 대한 우려를 근거로 불승인을 권고했고 FDA는 다음달인 8월 ‘록사두스타트’의 승인을 반려했다. 당시 FDA는 ‘록사두스타트’의 안전성을 평가한 추가 임상 시험을 요구했다.

아케비아와 오츠카의 ‘바다두스타트’도 똑같은 운명을 마주했다. 양사는 지난해 3월 FDA에 ‘바다두스타트’의 승인 신청을 제출했지만, FDA는 올해 3월 29일(현지 시간), ‘록사두스타트’와 유사한 근거로 승인을 거절했다. FDA 측은 “‘바다두스타트’가 혈전증으로 인한 혈전 생성 위험을 높이고, 약물로 인한 간 손상을 유발하는 등 안전성 문제가 발견됐다”고 불승인을 통보했다.

이와 함께 FDA는 CKD 관련 소아 빈혈 환자 대상 ‘바다두스타트’를 평가하는 임상 시험의 부분 보류 조치를 취했으며, 이로 인해 미국 내 모든 임상 연구 활동은 중단됐다. 당시 아케비아의 주가는 전일 대비 70% 이상 폭락했다. [아래 관련기사 참조]

HIF-PH 억제제가 FDA의 문턱에서 연이어 고배를 마시자 점차 어두운 전망이 대두되었다.

 

오는 10월 26일, ‘다프로두스타트’ 관련 자문위 소집 예정

이러한 가운데, FDA는 올해 4월 GSK의 ‘다프로두스타트’의 신약 승인 신청을 접수하자 다시금 경구용 HIF-PH 억제제에 대해 이목이 쏠리고 있다. 처방의약품신청자수수료법(PDUFA)에 따른 ‘다프로두스타트’의 심사 기일은 2023년 2월 1일까지로, 내년에 승인 여부가 판가름 날 전망이다.

FDA는 지난 9월 6일(현지 시간), ‘다프로두스타트’에 대한 자문위 회의 소집을 오는 10월 26일로 지정하면서 본격적인 심사 절차에 돌입했다. 특별한 경우를 제외하고 자문위원회의 권고를 수용하므로 자문위의 결정에 따라 ‘다프로두스타트’의 운명이 갈릴 전망이다.

자문위는 약 8000명의 CKD 빈혈 환자를 대상으로 진행한 5건의 임상 3상 프로그램(프로그램 명: Ascend)의 데이터를 검토할 예정이다. GSK 측에 따르면, 모든 임상에서 ‘다프로두스타트’는 ESA 제제 대비 비열등성을 입증했으며, 혈전 생성 위험, 간 손상 없이 헤모글로빈 수치를 개선시켰다.

당시 크리스 코르시코(Chris Corsico) GSK 개발 담당 수석 부사장은 “임상 시험 프로그램에서 입증된 결과를 비추어 볼 때, ‘다프로두스타트’는 CKD 빈혈 환자에게 효과적인 경구 치료 옵션을 제공할 수 있을 것”이라며 “새로운 치료법을 제공하는 것을 목표로, ‘다프로두스타트’에 대한 긍정적인 평가가 나오길 기대한다”고 말했다.

한편, 일본 후생노동성은 지난 2020년, ‘더브록’(Duvroq)이라는 제품명으로 ‘다프로두스타트’를 CKD 빈혈 치료제로 승인한 바 있다. 일본 교와 기린(Kyowa Kirin)은 2018년 GSK와 ‘다프로두스타트’ 관련 판매 계약을 체결, 일본 시장에서 ‘다프로두스타트’의 독점 권한을 확보했다.



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