왜 바이오베터 인가 | ②주목할 만한 베터 기술 5가지
왜 바이오베터 인가 | ②주목할 만한 베터 기술 5가지
  • 이시우
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  • 승인 2022.08.08 06:00
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[헬스코리아뉴스 / 이시우] 블록버스터 바이오의약품의 특허 만료가 임박하면서, 기존의 바이오의약품과 유사한 바이오시밀러(Biosimilar) 개발 경쟁이 고조되고 있다. 바이오시밀러는 오리지널에 대한 특허 만료 후에야 개발 및 출시가 가능하다는 점 때문에 제품 자체보다 가격 경쟁에 초점을 맞추고 있다. 바이오시밀러는 일단 개발이 완료되면 시장 진출시 제품수명 주기(Product Life Cycle, PLC)가 길어 비교적 안정적인 수익 확보가 가능한 것이 장점이다.

그러나 이보다 더 주목받는 것은 기존 신약의 약효나 복용법 등을 개선한 ‘바이오베터(Biobetter)’ 이다. 바이오베터는 오리지널 약물보다 효능, 안전성, 편의성 등 기능성을 개선한 일종의 개량신약이다. 오리지널 보다 약물의 선택성(Selectivity), 안정성(Stability), 면역원성(Immunogenicity), 반감기(Half-life) 등을 개선해 기존 신약과 다른 새로운 신약으로 탄생한 것이다. 

이 때문에 독자적 특허로 보호받을 수 있고 ‘특허 절벽(Patent Cliff)’에서도 자유롭다. 무엇보다 효능(Efficacy)과 안전성(Safety) 측면에서 기존 신약보다 더 뛰어난 우월성을 입증해야 하기 때문에 개발에 성공하면 오리지널 보다도 2~3배 비싼 가격으로 판매할 수 있다.

세계 제약바이오 기업들이 바이오베터 개발에 앞다퉈 나서는 이유다. 한국바이오협회가 최근 발간한 ‘바이오베터 기술 개발 동향’과 관련 업계 정보를 바탕으로 왜 바이오베터를 개발해야하는지 그 이유를 3회에 걸쳐 알아보았다. [편집자 글]

시장 상황과 기술 플랫폼 동향

② 주목할 만한 베터 기술 5가지

제품 개발 및 임상 현황

 

  

지속형 바이오 베터(Biobetter)의 표준 기술 2가지

#PEGylation

페길레이션(PEGylation) 기술은 바이오 의약품에 생체적합성 고분자인 PEG(Polyethylene glycol)라는 폴리머를 화학적으로 공유결합시키는 기술이다. 페길레이션은 약물동역학(Pharmacokinetics)을 개선하고 독성 및 면역원성을 감소시킨다는 측면에서 단백질 의약품(Protein drugs)에 매우 유용하게 활용된다. 바이오 의약품(Biologics)의 한계를 극복하는 방법으로 사용고 있는 것이다. 새로운 폴리머들을 활용한 연구가 많이 진행중에 있음에도 불구하고, PEGylation은 여전히 가장 좋은 임상 실적(Clinical Record)을 가지는 기술로 인정받고 있다. 

시장에서 PEGylation 기술을 활용한 바이오베터 제품 수는 증가하고 있다. 여기에는 몇가지 이유가 있다. 우선, 약물과 PEG 결합시 약물 용액 내의 크기를 증가시키고 신장 배출을 감소시킴으로써, 결과적으로 혈중 반감기(Circulating Half-life)를 연장한다. 또 비면역원성의 PEG가 단백질 표면에서 항체가 인식하는 에피토프(Epitope, 항원결정인자)를 가리면서, 단백질이 발현하는 면역원성(Immunogenicity)의 감소로 이어지도록 한다.

뿐만아니라, 생체 내 단백질 분해(Proteolysis) 및 생체내 세포증(Endocytosis)으로부터 보호하며, 단백질의 수용성 및 단백질 분해효소에 대한 안정성을 증가시킨다. 마지막으로, 열적(thermal) 및 기계적(mechanical) 안정성을 높여 준다는 장점을 가지고 있다.

그러나, 과거 머크(MERCK)의 hGH-PEG 원숭이 독성실험의 사례로 비추어 볼 때, PEG 자체에 항체가 생기거나 신장세포의 액포 속에 축적되어 신기능을 떨어뜨릴 수 있다는 점에서 독성과 관련한 일부 우려가 있는 것도 사실이다.

 

Bioconjugation을 위한 대체 고분자 및 PEGylation 의 모식도 [출처: Drug Discovery Today]
Bioconjugation을 위한 대체 고분자 및 PEGylation 의 모식도 [출처: Drug Discovery Today]

#Glycosylation

당화(Glycosylation) 기술은 표적 단백질 부위에 당사슬이 첨가되는 기술이다. 자연적으로 발생하는 단백질에 대해 가장 대표적이면서도 복잡한 과정을 거치는 번역 후 수식(Post-translational modification) 과정이라고 할 수 있다. 당사슬 부가 반응에는 N-결합 (N-glycan) 반응 혹은 O-결합(O-Glycan)의 두가지 형태가 존재한다. 이러한 반응은 일련의 효소 작용을 통해서 나타난다.

이러한 기술은 단백질의 생물학적 활성(Biological activity)과 혈장 제거율(Clearance)의 속도 조절을 통해 의약품 또는 약물의 반감기(Half-life)를 증가시킬 수 있는 가능성을 부여한다. 재조합 단백질 의약품의 성능 향상 전략으로서 사용되는 당사슬공학(Glycoengineering) 기술은 효모, 식물, 그리고 포유류 세포를 포함한 여러 시스템에서 당단백질의 발현을 엔지니어링 하여, 더 나은 것을 생산하기 위한 가치있는 Tool로서 활용된다.

이 기술은 유전(Genetic)과 대사(Metabolic)라는 두가지 형태로 접근한다. 이 접근법은 글리칸(Glycan)의 최적화 및 리모델링, 글리칸의 제거 또는 새로운 결합을 위해 활용될 수 있다. 글리칸의 이질성(Heterogeneity)을 극복하고, 보다 균질한(Homogeneous) 치료용 당단백질(Glycoprotein)을 생성하기 위해서는 몇가지 전략이 필요하다.

우선 당화 과정에 포함된 효소를 암호화 하는 특정 유전자를 삭제하여 면역 유발 원인을 제거해야하고(녹아웃(Knock-out) 돌 연변이 유발), 특정 물질을 억제함으로써 글리칸의 생합성 경로 내 효소의 생성이 더 단 순하게 이루어질 수 있도록 해야한다. 당화 프로파일(Glycosylation profile)의 변경을 통하여, 원하는 당복합체(Glycoform)의 생산을 증가시키는 작업도 필요하다. 그러나, 당화 기술은 반감기 증가효과가 다른기술에 비해 일부 제한적일 수 있다.

 

Glycoengineering 기술 내 Transferase 효소를 이용한 치료 모식도 [출처:출처: Nature Reviews]
Glycoengineering 기술 내 Transferase 효소를 이용한 치료 모식도 [출처:출처: Nature Reviews]

지속형 바이오 베터(Biobetter)의 새로운 기술 3가지

#Fusion protein

융합 단백질(Fusion protein)은 별도의 단백질(Separate protein)을 암호화하는 유전자를 결합함으로써 만들어지며 새로운 단일 폴리펩타이드(Single polypeptide)의 형태를 지닌다. 일반적으로, 융합 단백질은 하나의 통합된 형태의 도메인(Incorporated domain)을 가지며, 융합 파트너라고 명칭되는 융합 단백질을 이용하여 재조합 단백질 또는 펩타이드를 제조할 수 있다.

이 때, 하나의 파트너가 분자인식기능을 가지게 되면, 다른 파트너는 세포 독성 감소와 같은 특정 기능을 전달하게 되면서, 결과적으로 새로운 표적화 기술을 통해 반감기 및 안정성이 향상되는 효과를 가져다준다.

이러한 기술은 대체로 세가지에서 유래하게 된다. 단편 결정화(Fragment crystallizable)가 가능한 면역글로불린의 Fc 부위, 알부민(Albumin) 및 트랜스페린 (Transferrin) 융합 등이 있다. [아래 도표 참조]

 

바이오베터 개발 기술의 장·단점 비교 [출처: Drug discovery today, 2021]
바이오베터 개발 기술의 장·단점 비교 [출처: Drug discovery today, 2021]

체내 반감기가 긴 단백질을 캐리어(carrier)로 사용하는 융합단백질 기술은 몇가지 조건을 갖추어야 한다. 먼저, carrier와의 융합에 의해 체내 반감기를 증대시키는 것이 목적이기 때문에 carrier 단백질 자체의 체내 반감기가 상당히 길어야 한다. 또한, carrier 단백질은 체내에 다량 존재 하는 단백질이어야 하며, 바이오의약품과 융합되어 체내에 투여된 단백질 양은 극히 소량이어야 한다. 투여된 carrier 단백질의 고유 기능에 의해 예상치 못한 부작용이나 면역원성 등의 효과를 최소화하기 위함이다.

#Ekylation/PASylation

단백질을 안정화하는 방법에는 반복되는 아미노산 서열의 융합 방식을 이용하는 ‘Ekylation’ 방법이 있다. 이는 poly(zwitterion)의 안정적 이점을 제공해 줄 뿐만 아니라, 표적 구조의 빠 른 생합성을 가능하게 한다. EK-변형 효소(EK-modified enzyme)는 생물학적 활성을 유지하며 고온 및 고염의 용액과 같은 환경적 스트레스 요인에 대해 비교적 안정적인 형태를 보인다.

이러한 전략은 생체적합성 및 생분해성의 특성을 가지는 합성 폴리머의 접합에 적용 가능한 대안을 제시한다. Ekylation과 유사하게 유전학을 기반으로 하는 PASylation의 경우, 높은 수용성을 가지는 폴리펩타이드가 융합되는 형태로, 이러한 융합 단백질은 혈액 순환이 비교적 안정적인 편이다.

#XTEN technology

XTEN 기술은 아미노산으로 구성된 구조화 되지 않은 재조합 단백질 간의 유전적 융합이다. 알라닌(Alanine), 글루타메이트(Glutamate), 글리신(Glycine), 프롤린(Proline), 세린 (Serine) 등으로 구성되어 있다. XTEN 서열은 펩타이드와 단백질의 반감기 조절이 가능하고 동시에 단백질의 수용성과 안정성을 증가시킴으로써, 용액에서의 발현을 허용하고 제조를 용이하도록 한다.

XTEN의 재조합 특성은 몇 가지의 이점을 제공하는데, 기존의 PEGylation 보다 균질화된 최종 결과물을 생성하며, XTEN 기술을 활용한 제품은 화학적인 커플링(Coupling) 및 정제가 필요한 PEGylated 제품보다 비용이 저렴하고, 수율이 높다.

 

지속형 바이오베터의 혁신적 기술들 [출처: Drug discovery today]
지속형 바이오베터의 혁신적 기술들 [출처: Drug discovery today]

 


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