[헬스코리아뉴스 / 이충만] 미토콘드리아와 노화 관련 질환을 연관 지어 생각하기는 다소 엉뚱한 것처럼 보인다. 하지만 최근 과학자들은 미토콘드리아 구조를 노화 관련 질병의 표적으로 지목하면서 새로운 치료 패러다임을 제시했다.
지난 7일(현지 시간), 네이쳐에 게재된 연구결과를 보면, 변이 DELE1 단백질로 구성된 미토콘드리아 구조는 노화 관련 질환과 밀접한 연관성이 있는 것으로 나타났다. 해당 연구는 미국 스크립스 연구소(Scripps Research)가 실시했다.
미토콘드리아는 세포 소기관의 하나로 세포호흡에 관여한다. 따라서 호흡이 활발한 세포일수록 많은 미토콘드리아를 함유하고 있으며, 일명 에너지를 생산하는 공장으로 불린다.
신체의 근육이 증가함에 따라 더 많은 근육 세포에서 더 많은 미토콘드리아가 생성되어 더 많은 에너지가 생성되는데 이를 ATP라고 한다. 세포 기능과 건강을 유지하기 위해 미토콘드리아는 바이러스 감염이나 철분 결핍과 같은 스트레스 요인을 지속적으로 감지하고 이에 대응해야 힌다. 이런 스트레스는 세포에서 올 수도 있고 미토콘드리아 자체에서 생길 수도 있다.
그러나 노화가 지속되고 운동 기능이 떨어지면, 미토콘드리아가 죽거나 부피가 줄어들고 신체에 에너지가 줄어든다. 미토콘드리아의 기능에 이상이 생겨 스트레스에 적절히 대응하지 못하면 여러 가지 질병을 유발하는데, 대표적인 질환이 노인성 치매의 원인 질환인 알츠하이머병이다.
스크립스 리서치 소속의 켈시 바론(Kelsey Baron) 연구원은 “우리 몸의 다른 신체와 마찬가지로, 미토콘드리아도 노화가 진행될 수록 생산성이 떨어진다”며 “미토콘드리아 생산성이 떨어지면 세포는 다양한 스트레스 요인과 싸울 에너지가 부족해지는데, 이를 신경 퇴화의 주요 원인으로 지목한 것”이라고 설명했다.
미토콘드리아가 스트레스에 대처하는 한 가지 방법은 세포 통합 스트레스 반응(ISR)을 활성화하는 것이다. ISR은 진핵 세포에 존재하는 정교한 신호 전달 경로로, 세포의 건강을 유지하는 등 다양한 생리적 변화와 다양한 병리학적 조건에 반응하여 활성화된다.
연구진은 “미토콘드리아는 세포 스트레스에 지속적으로 반응하는 역동적인 세포 소기관으로, 최근 연구에 따르면, 미토콘드리아의 스트레스가 eIF2α 효소 HRI에 결합하여 통합 스트레스 반응(ISR) 신호를 개시하는 DELE1의 단백질 분해 조각을 방출하고, 이는 미토콘드리아에서 세포질로 전달되는 것으로 나타났다”고 전했다.
DELE1 단백질이 ISR을 활성화시킨다는 것은 익히 잘 알려진 사실이었지만, 그간 이 단백질의 분자 구조에 대해서는 알려진 바가 거의 없었다. 연구진은 여기서 DELE1의 구조를 특성화하는 것이 미토콘드리아의 스트레스와 관련된 질병을 표적하는 데 핵심인 것으로 규정하고 탐구를 실시했다.
연구팀은 먼저 DELE1 단백질의 C 말단 조각(아미노산 사슬(폴리펩타이드)의 끝부분)을 분리했을 때, 예상보다 훨씬 무섭다는 사실을 발견했다. 이는 단백질의 단편이 여러 사본을 결합하고 있음을 뜻하는 것이었다.
이후 연구팀은 DELE1 단백질이 D4 대칭으로 조립되는 8개의 단량체(중합 반응을 거쳐 만들어지는 중합체의 단위 구조 분자)로 구성되어 있는 대칭적인 원통형, 옥타머(8량체)라는 점을 확인했다. 이와 관련 스크립스 리서치 소속 랜더(Lander) 교수는 “마치 다리가 네 개인 거미 두 마리가 서로 얽혀 유연한 원통형 구조를 형성하는 것과 비슷했다”고 전했다.
연구팀은 현미경을 통해 1만 2000장 이상 옥타머의 사진을 수집한 다음 알고리즘을 사용하여 3차원 구조 모델을 생성했다. 이후 해당 구조 내에서 DELE1의 올리고머화(단량체 여러개가 응집되는 현상)에 연관된 잔기(단백질을 구성하는 개별 아미노산)를 특정하고, DELE1 단백질의 변이를 의도적으로 유발했다.
그 결과, DELE1의 아미노산(단백질의 구성 요소)에 이상이 발생하면 DELE1이 올리고머 구조를 성공적으로 구성하지 못했으며, 이 변이 DELE1 단백질은 ISR를 활성화시키지 못하는 것으로 관찰됐다
쉽게 말해, DELE1에 변이가 발생하면 미토콘드리아가 여러 스트레스에 적절히 대응하지 못하는데, DELE1 단백질 구조를 안정화시키는 아미노산을 조절할 수 있다면, DELE1의 이상 기능을 교정하고, 미토콘드리아가 스트레스에 대응할 수 있도록 할 수 있다는 것이다.
스크립스 리서치 소속 지에 양(Jie Yang) 박사는 “DELE1 분자적 구조의 세부 사항을 더욱 탐구하면 신경 퇴행성 질환, 암 및 심장 질환과 같은 다양한 질병에 대한 치료법을 개발하는 데 기여할 것”이라고 결론 맺었다.
