[헬스코리아뉴스 / 이충만] 미국 아케비아 테라퓨틱스(Akebia Therapeutics)가 개발 중인 경구용 HIF-PH(저산소증 유도인자-프롤릴 수산화효소) 억제제 ‘바다두스타트’(vadadustat)의 저용량 제제에 대한 3상 임상시험을 성공적으로 마쳤다. 미국 시장 진입에 한 차례 실패한터라 용량을 줄인 제형으로 다시 한번 승인에 박차를 가하기 위한 포석으로 풀이된다.

아케비아는 3일(현지 시간), 만성신장질환(CKD) 관련 빈혈에 관한 임상 3상 시험에서 ‘바다두스타트’ 저용량 제형이 긍정적인 결과를 도출했다고 밝혔다.

만성신장질환(CKD)은 신장의 기능이 정상인의 10% 이하로 감소해 생명 유지가 불가능한 질환이다. 치료법으로는 혈액 투석, 복막 투석, 신장 이식 등의 신대체 요법이 있다. 이중 CKD 빈혈은 만성 신장 질환으로 인해 신 기능이 저하되고, 적혈구 생산을 촉진하는 에리스로포에이틴 호르몬이 결핍돼 발생하는 CKD의 합병증이다.

CKD 빈혈에 대한 표준 치료법은 에리스로포이에틴 호르몬 제제와 같은 적혈구 형성 자극제(ESA)를 주기적으로 주사 투약하는 것이다. 하지만, 만성 염증이 있는 환자들은 고용량 ESA 제제에도 잘 반응하지 않는 것으로 알려져 있다.

‘바다두스타트’는 적혈구 생성을 촉진하는 경구용 HIF-PH 저해제이다. HIF-PH 억제제는 경구 복용을 통해 산소 수치 반응을 조절하는 HIF 복합체를 안정화시키고 CDK 환자들의 내인성 에리스로포에이틴 생성을 자극, 신체가 혈액 내 저산소 상태에 자연 반응할 수 있도록 설계됐다. 주사를 통해 투약해야 하는 ESA 대비 편리한 복용 방식으로 인해 투석환자들에게 새로운 대안 치료 옵션을 제공할 것으로 기대를 받고 있다.

해당 임상 시험(시험명: FO2CUS)은 투석을 받고 있는 CKD 빈혈 환자 456명을 대상으로 ‘바다두스타트’ 600mg 및 900mg과 적혈구 형성 자극제의 유효성 및 안전성을 대조 평가한 연구였다. 시험 참여자들은 1:1:1 무작위 비율로 주 3회 ‘바다두스타트’ 600mg 및 900mg 또는 1일 1회 적혈구 형성 자극제를 투여 받았다.

회사 측에 따르면, ‘바다두스타트’는 적혈구 형성 자극제와 비교할 시 비열등성을 입증했다. 치료 20~26주 차에 주 3회 ‘바다두스타트’ 600mg 및 900mg의 평균 헤모글로빈 감소 수치는 각각 0.67g/dL, 0.46g/dL였으며, 적혈구 형성 자극제는 0.2g/dL였다. 시험의 1차 평가변수는 적혈구 형성 자극제를 기준으로 0.75g/dL 안팎의 평균 헤모글로빈 수치 값이므로, ‘바다두스타트’는 시험의 목표를 달성했다.

여기서 아케비아의 새로운 전략을 알아챌 수 있다. 아케비아 측이 앞서 실시한 임상 3상 시험(시험명: PRO2TECT)은 투석을 받고 있는 CKD 빈혈 환자를 대상으로 ‘바다두스타트’ 450mg 용량을 1일 1회 복용하도록 설계됐다. 이 회사는 PRO2TECT를 성공적으로 완료한 이후 지난 2021년 3월 미국 식품의약국(FDA)에 신약 허가 신청(NDA)을 제출했다.

하지만, FDA는 “‘바다두스타트’가 혈전증으로 인한 혈전 생성 위험을 높이고, 약물로 인한 간 손상을 유발하는 등 안전성 문제가 발견됐다”며 지난해 4월 승인을 반려했다.

이에 아케비아는 ‘바다두스타트’의 용량을 줄이면서 복용 주기도 대폭 줄여 다시 FDA 승인을 노리는 것이다. 이전에 개발된 ‘바다두스타트’ 제형의 경우, 450mg을 매일 복용함에 따라 일주일 총 복용량은 3150mg에 달했다. 하지만 제형이 변경된 주 3회 ‘바다두스타트’ 600mg 및 900mg의 일주일 복용량은 각각 1800mg, 2100mg인 만큼 고용량으로 인한 혈전 생성 및 간 손상 위험을 줄일 수 있다는 것이다.

‘바다두스타트’의 안전성은 관리 가능한 수준이었으며, 그 수준은 적혈구 형성 자극제와 유사했다. ‘바다두스타트’ 투여군의 78.7%, 적혈구 형성 자극제군의 75.3%가 이상반응을 보고했다. 중증 이상반응의 경우, ‘바다두스타트’에서 44.5%, 적혈구 형성 자극제에서 44.7%였다. 주요 이상반응 증상은 코로나19 감염, 설사, 고칼륨혈증이었다.

이날 스티븐 버크(Steven K. Burke) 아케비아 최고경영자는 “‘바다두스타트’가 승인될 경우 투석을 받는 CKD 빈혈 환자들에게 혁신적인 치료법을 제공할 수 있을 것”이라며 “이번 임상에 지원을 아끼지 않았던 환자, 의료인, 기타 관계자께 감사를 표한다”고 말했다. 

회사 측의 자축과는 달리, ‘바다두스타트’는 아직 넘어야 할 산이 많은 것으로 보인다. 먼저, 지난해 FDA 불승인으로 일본 오츠카(Otsuka)와의 협력 관계가 파기됨에 따라 유럽 시장 진출을 위한 새로운 활로를 모색해야 한다.

오츠카는 지난 2016년 아케비아와 제휴 계약을 체결하며 ‘바다두스타트’의 유럽, 일본, 중국, 캐나다, 호주 및 중동 시장 접근 권한을 확보했다. 이를 바탕으로 오츠카는 지난 2020년 6월 ‘바다두스타트’를 투석환자 CKD 빈혈 치료제로 일본 의약품 및 의료기기관리청(PMDA)의 승인을 받았다.

하지만, FDA가 ‘바다두스타트’의 승인을 불허하자 오츠카는 진행 중이던 유럽 시장 승인 허가 절차를 중단하고 아케비아와의 계약을 해지했다. 아케비아 측은 현재 유럽 시장 파트너사를 물색하고 있는 것으로 알려져 있다.

한편, 경구용 HIF-PH 계열의 경쟁 약물로는 ▲영국 아스트라제네카(Astrazeneca)·미국 파이브로젠(FibroGen)·일본 아스텔라스(Astellas)의 ‘록사두스타트’(roxadustat) ▲영국 GSK(GlaxoSmithKline)의 ‘제스두브로크’(Jesduvroq, 성분명: 다프로두스타트·daprodustat)가 있다. 이중 ‘제스두브로크’는 지난 2월, FDA로부터 승인을 받은 사상 첫 경구용 HIF-PH 약물이 됐다. [아래 관련기사 참조]

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