[헬스코리아뉴스 / 이충만] 영국 GSK가 자사의 면역 관문 억제제 ‘젬펄리’(Jemperli, 성분명: 도스탈리맙·dostarlimab)의 희귀 직장암 적응증을 확대하기 위해 추진 중인 임상 시험에 청신호가 켜졌다. 

헬스코리아뉴스 취재 결과, 미국 식품의약국(FDA) 산하 종양약물자문위원회(ODAC)는 지난 9일(현지 시간), 불일치 복구 결핍(dMMR)·미세부수체 불안전성(MSI-H) 국소 진행성 직장암에서 ‘젬펄리’를 평가하는 2건의 단일군 임상 2상 시험 계획에 대해 찬성 8표, 반대 5표로 최종 승인을 권고한 것으로 확인됐다. FDA 자문위 회의가 주로 의약품의 품목 허가 여부를 논의하기 위해 소집되는 것을 고려할 때, ‘젬펄리’ 임상시험계획의 승인을 결정한 이번 회의는 다소 이례적이라는 평가다.

GSK가 FDA에 제출한 임상시험계획서는 dMMR·MSI-H 국소 진행성 직장암 1차 치료제로 ‘젬펄리’ 단독요법의 유효성을 평가하는  내용이다. 첫번째 임상은 단일 기관에서 dMMR·MSI-H 국소 진행성 직장암 환자 30명을 대상으로, 두번째 임상은 여러 기관에서 환자 100명을 대상으로 실시할 계획이다. 임상시험 참여 환자들은 9주간 ‘젬펄리’ 500mg를 3주마다 정맥주사로 투약 받는다. 주평가변수는 내시경 혹은 직장 특이 MRI를 통해 잔류 질환 존재 여부 또는 투약 1년 후 임상 완료 반응률(cCR)이다. 

FDA는 이러한 임상시험계획을 승인한 ODAC의 이번 결정이 다소 불만스러운 모양새다.

FDA는 브리핑 문서를 통해 “항암제 승인을 위한 임상 시험의 평가변수로 임상 완료 반응률(cCR)을 인정한 것은 전례 없는 일이다. 대조군 없이 단일군 임상 연구만을 두고 유익성·안전성 프로파일을 평가할 수 있을 지 의문”이라며 회의적인 입장을 밝혔다.

자문위원회 위원들은 FDA의 우려에 일견 공감을 표하면서도 표준 규정 준수의 비현실성을 지적했다.

ODAC의 한 위원은 “FDA 발표에 따르면, 미국에서 2023년에는 4만 6050건의 직장암 사례가 발생할 것으로 예상되데, dMMR·MSI-H 직장암의 추정 유병률은 5~10% 불과한 만큼, 환자 등록에 어려움이 있을 것”이라고 말했다.

다른 위원은 “‘젬펄리’의 지난해 경이적인 치료 효과를 보인 연구결과가 발표됐다”며 “이로 따라 환자들은 현 표준 치료법인 수술 및 방사선 요법으로 치료받기를 꺼려할 것”이라고 덧붙였다.

앞서 GSK는 지난해 6월 미국임상종양학회(ASCO)에서 dMMR·MSI-H 국소 진행성 직장암 환자 14명을 대상으로 한 소규모 연구 결과를 발표한 바 있다. 회사 측의 발표에 따르면, ‘젬펄리’를 투약 받은 12명의 환자는 암이 모두 사라지는 완전 관해를 보였다.

직장암은 항문 가까이에 위치한 직장에서 발생하는 암이다. 전체 직장암의 약 5~10%가 dMMR·MSI-H 유형인 것으로 추정된다. dMMR은 DNA 복제 중 불일치 오류를 복구하는 단백질인 MMR이 없거나 그 기능이 손상된 경우를, MSI-H은 미세부수체 내에서 약 30% 이상의 돌연변이를 보이는 형태를 말한다. 보통 dMMR와 MSI-H은 동의어로 취급한다.

기존 치료제는 dMMR·MSI-H 직장암에서의 효과와 사용이 제한돼 있어서, 현재 dMMR·MSI-H 직장암의 표준 치료는 수술 혹은 전신 방사선 요법이 시행되고 있다. 하지만, 예후가 매우 나빠 환자의 3분의 1이 원격전이로 사망하는 것으로 알려졌다. 

‘젬펄리’는 T세포에서 발현하는 PD-1 단백질과 결합해 암 세포 표면에서 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2 수용체의 결합을 차단하고 면역 세포의 활성을 유도하는 면역 관문 억제제다. FDA는 2021년 4월 가속 승인(Accelerated Approval) 제도를 통해 ‘젬펄리’를 dMMR 재발성 또는 진행성 자궁내막암 치료제로 처음 허가했으며, 올해 1월에는 dMMR·MSI-H 국소 진행성 직장암 치료에 대해 패스트트랙 개발 의약품으로 지정했다.

GSK는 2건의 dMMR·MSI-H 국소 진행성 직장암 임상을 모두 완료한 뒤 FDA의 가속 승인 절차에 돌입할 예정이다. 임상이 순조롭게 진행될 경우, ‘젬펄리’는 내년이나 내후년께 dMMR·MSI-H 국소 진행성 직장암 적응증을 확보할 것으로 전망된다.

한편, 이날 FDA는 이전에 백금 함유 요법 도중 또는 이후 진행이 확인되고 수술적 치료 또는 방사선 치료가 부적합한 dMMR 재발성 또는 진행성 자궁내막암 치료제로 조건부 허가를 받은 ‘젬펄리’를 정식 승인했다. 

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