[헬스코리아뉴스 / 이순호] 최대 1조 7000억 원대 기술수출에 성공한 종근당이 기술수출 잭팟의 주인공인 HDAC6 억제제(Non-hydroxamic acid-based histone deacetylase 6)의 쓰임새를 확장하기 위한 연구에 박차를 가하고 있다.
유기화학 분야의 세계적인 학술지 ‘바이오오가닉&메디컬 케미스트리(Bioorganic & Medicinal Chemistry)’는 종근당에 제출한 ‘생체 내 항관절염 활성을 갖는 테트라하이드로인다졸론 기반 HDAC6 억제제 개발’ 논문을 최근 게재했다. 영문 제목은 ‘Development of a tetrahydroindazolone-based HDAC6 inhibitor with in-vivo anti-arthritic activity’이다.
이 논문은 종근당이 자체 개발한 항 관절염 효능이 우수한 새로운 HDAC6 억제제인 화합물에 관한 것으로, 연구는 종근당과 성균관대 약학대학이 함께 진행했다.
종근당은 대식세포에서 전염증성 사이토카인의 발현을 유도하는 HDAC6의 기전 특성에 착안, HDAC6를 억제하면 죽상 경화증 및 류마티스 관절염을 포함한 대식세포 관련 면역 장애 및 만성 염증성 질환의 치료에 도움이 될 것으로 판단해 연구를 진행했다.
새로운 항관절염 약물 개발을 목표로 다양한 HDAC6 억제제에 대한 구조 및 활성 연구를 진행했고, 항관절염 효능이 우수하고 동물에서 유리한 경구 생체이용률을 보이는 후보물질을 발굴하는 데 성공했다.
논문에 따르면, 종근당이 발굴한 HDAC6 억제제 후보물질은 피부 T 세포 림프종 세포에서 히스톤 아세틸화에 영향을 주지 않으면서 튜불린의 아세틸화 수준을 증가시키고 염증 물질로 자극된 대식세포 세포의 TNF-α 분비를 억제했다.
관절염을 유발한 생쥐 실험에서는 관절염 점수를 유의하게 감소시켰으며, 류마티스 관절염 치료제로 주로 쓰이는 성분인 메토트렉세이트와 병용 시 시너지 효과를 나타냈다.
연구진은 “생체 내 항관절염 효능이 우수한 새로운 HDAC6 억제제 후보물질은 경구용 항관절염 약물 개발로 이어질 수 있다”고 설명했다.
종근당은 HDAC6 억제제를 이용한 특발성폐섬유증 치료제와 관련한 연구도 진행했다. 지난해 이와 관련한 특허 등록 절차에도 나선 것을 고려하면, 개발 잠재력이 높다는 의미로 해석된다.
종근당이 특허청에 제출한 출원 명세서에 따르면, 회사는 다수 HDAC6 억제제 조성물을 대상으로 연구를 진행했는데, 후보 대상 중 다수 물질이 TGF-β1로 유도된 섬유화 단백질의 발현을 크게 억제했다.
이러한 효과는 생쥐 실험에서도 확인됐다.
종근당의 HDAC6 억제제 조성물 후보물질들은 폐섬유화증이 유발된 생쥐에서 섬유화 단백질인 COL1A1과 α-SMA의 발현을 현저하게 줄였다. 폐섬유증의 병증 수준을 수치화한 애쉬크로프트 점수(Ashcroft score)도 눈에 띄게 감소했으며, 이에 따라 생쥐들의 활동성이 개선됐다.
종근당이 이처럼 HDAC6 억제제 연구에 공을 들이는 이유는 시장이 형성된 지 얼마 되지 않은 데다 질환 확장성이 커서다. 이 때문에 글로벌 제약사들도 HDAC6 억제제에 큰 관심을 보이고 있다.
실제 종근당은 희귀 난치성 유전병인 사르코-마리-투스병 치료제로 개발 중이던 HDAC6 억제제 후보물질 ‘CKD-510’을 지난해 노바티스에 최대 1조 7000억 원 규모로 기술수출했다. 이는 종근당 창사 이래 최대 규모의 기술 이전 계약으로, 계약금만 1000억 원(8000만 달러)에 이른다.
종근당은 HDAC6의 선택성을 높이기 위해 세계 최초로 비히드록삼산(NHA·non-hydroxamic acid) 플랫폼 기술도 개발해 HDAC6 억제제 후보물질들에 적용하고 있다. 회사가 HDAC6 억제제 연구에 얼마나 공을 들이고 있는지 짐작할 수 있는 대목이다.
업계 관계자는 “HDAC6는 세포의 성장, 분화, 대사, 항상성에 중요한 역할을 하는 효소로, 암부터 심혈관계 질환까지 다양한 질환과 관련돼 있다”며 “그만큼 확장성이 크고, 이는 신약개발 시 사업성이 우수하다는 의미”라고 말했다.
