[헬스코리아뉴스 / 이충만] 두 가지 항원을 동시 표적하는 이중특이성 항체 열기가 식지 않은 가운데, 두개를 넘어 세개까지 이른바 ‘멀티 타깃’, 삼중특이성 항체 개발이 본격화되고 있다.
항체는 면역계 내에서 항원의 자극에 의하여 만들어지는 물질로, 항체 약물은 인체 내에서 생산되는 항체를 모방하거나 인공적으로 제작한 단백질이다. 특정 질병이나 질환을 치료하거나 예방하기 위해 사용되는 치료제다.
첫번째로 등장한 항체 약물은 미국 얀센의 ‘오소클론’(Orthoclone·OKT3, 성분명: 무로모납·muromonab)이라는 약물이었다. 미국 식품의약국(FDA)은 1986년 ‘오소클론’을 신장 이식 이후 면역 반응 예방제로 허가했다.
하지만, ‘오소클론’은 사이토카인 폭풍 등 생명에 치명적인 합병증을 유발했으며, 시간이 지날 수록 예방 효과가 감소할 것이라는 전망이 대두되면서 널리 쓰이지 못하고 역사의 뒤안길로 사라졌다.
세계 첫 항체약물 역사 속으로 ... 이중특이항체도 한계 드러내
본격적으로 항체 상용화의 시작을 알린 약물은 1998년 FDA 허가를 받은 스위스 로슈(Roche)의 ‘허셉틴’(Herceptin, 성분명: 트라스투주맙trastuzumab)이다. ‘허셉틴’은 HER2 양성 유방암 치료제로 처음 허가를 받았으며, 현재까지도 두루 사용되고 있다.
그러나, 한 가지 항원에 작용하는 약물의 기전은 치료의 한계를 나타냈고, 이에 등장한 차세대 약물은 이중특이성 항체다. 이 계열 약물은 2개의 다른 항원에 동시에 결합하거나, 동일한 항원에 있는 두 개의 서로 다른 항원결정부위에 동시에 결합할 수 있는 약물이다. 기존 항체 대비 1개의 약물을 통해 2개의 항원에 동시 작용하여 치료 효과를 더욱 높일 수 있다.
이에 따라 제약바이오업계는 잇따라 이중특이성 항체 개발에 뛰어들었다. 현재 8개의 이중특이성 항체가 FDA의 허가를 취득했으며, 2022년 5월 기준, 임상시험에서 평가되고 있는 이중특이성 항체는 약 160개로, 개발 중인 전체 의약품 파이프라인 중 20%를 차지했다.
이중특이성 항체에도 한계가 있는데, 바로 혈액암에서만 쓸 수 있다는 것이다. ①고형암은 혈액암 대비 복잡한 구조로 조직되어 있고 ②고형암의 면역 회피 작용기전은 혈액암 보다 더욱 고도화된 양상을 보이고 있으며, ③고형암 세포의 항원은 일반적으로 건강한 세포와 유사하기 때문에 이중특이성 항체가 부정확하게 표적할 경우, 부작용을 초래할 수 있다. ④마지막으로, 고형암은 주변 조직으로 전이가 잦기 때문에 이중특이성 항체의 표적 능력이 감쇄되기도 한다.
혈액암은 암세포가 혈액과 직접적으로 접촉되어있기 때문에 약물 전달이 더 간편하고, 항체가 혈액 내에서 효과적으로 작용할 수 있다. 이로 인해 이중특이성 항체는 현재 혈액암 치료에만 활용되고 있다.
이러한 한계를 극복하기 위해 제약·바이오 기업들은 세 가지 항원에 동시적으로 작용하는 삼중특이성 항체 개발에 나서고 있다.
3개 항원 표적 암세포 공격력 더욱 정밀 ... 상용화는 불분명
삼중특이성 항체는 3개 항원을 표적하는 항체로, 항체 약물의 암세포 공격력을 더욱 증폭시켜줄 것으로 기대를 받고 있다.
가령, 이중특이성 항체는 고형암 세포의 복잡한 면역 회피 작용기전으로 인해 2개의 항원을 표적한다 하더라도 치료 유효성의 전망이 낮아 고형암 치료에 쓰이지 못하고 있는 형국이다.
반면, 삼중특이성 항체는 3개의 항원을 동시에 공격할 수 있는데, 이는 암세포가 공격을 받아 저항성을 가져도 또 다른 측면으로 공격할 수 있다. 아울러, 세 개의 다른 항원에 동시에 결합함에 따라 치료 타깃을 정밀하게 표적할 수 있다.
헬스코리아뉴스 취재 결과, 현재 개발 중인 삼중특이성 항체는 101개로 나타났다. 타깃 항원 별로 살펴보면, ▲PD-L1(면역관문 단백질)+TGF-β(전환성장인자)+VEGF(혈관내피성장인자) 3개 ▲CD3(T세포 표면 분자)+MSLN(메소텔린)+알부민 3개 ▲CD28(T세포 표면 분자)+CD3+HER2 2개 등이 있다.
이들 약물은 대부분 전임상에 머물러 있으며, 임상1상 단계에 돌입한 약물은 20여개 정도다.
하지만, 아직까지 삼중특이성 항체의 상용화 가능성은 불분명하다. 그 까닭은 ⓛ3개의 항원에 동시에 결합하기 위해 항체 설계는 매우 복잡하고 정교해야 하며 ②각각의 결합 부위에 고도로 특이적인 표적 능력을 갖추어야 한다. ③너무 크거나 복잡한 항체는 구조의 안정성이 떨어지고, 비특이적인 결합으로 인해 세포 독성을 유발할 수 있다. ④이러한 까다로움 때문에 대량 생산이 불가능할 수 있다.
따라서 삼중특이성 항체의 성공 여부는 조금 더 지켜봐야할 것으로 보인다.
