[헬스코리아뉴스 / 이충만] 동아에스티가 경구로 복용하는 면역항암제 ‘DA-4505’의 인체 대상 임상 개발을 본격화한다.
식품의약품안전처는 지난 24일 동아에스티의 아릴탄화수소수용체(AhR) 길항제 ‘DA-4505’에 대한 임상 1/2a상 시험 계획(IND)을 승인한 것으로 확인됐다.
시험의 설계 내용은 국소 진행성 또는 전이성 고형암 성인 환자를 대상으로 ‘DA-4505’ 단독요법 또는 미국 MSD의 PD-1 면역관문 억제제 ‘키트루다’(Keytruda, 성분명: 펨브롤리주맙·pembrolizumab)와의 병용요법의 안전성, 내약성, 약동학, 약력학 및 유효성을 평가하는 것이다. 시험은 연세대학교의과대학 세브란스 병원에서 실시한다.
AhR 길항제, 면역관문 억제제 병용요법으로 주목
면역항암제로 불리는 면역관문 억제제는 면역관문 단백질(면역 반응 억제 인자)을 저해하여 면역계를 활성화시키는 약물이다. 기존의 항암제 대비 부작용 및 내성 문제가 적어 항암 치료의 표준으로 자리매김하고 있지만 반응률이 낮다는 단점이 있다.
인돌아민2·3-이산소화효소1(IDO1) 억제제는 면역관문 억제제의 반응률을 높일 수 있는 병용요법 약물로 주목을 받았다. IDO1는 세로토닌의 전구물질인 트립토판(Tryptophan)을 염증과 관련한 키뉴레닌(kynurenine)으로 전환시키면서 종양미세환경에서 면역 체계의 활성을 억제하는 인자다. IDO1 억제제는 이를 저해하여 T세포의 면역 반응을 활성화하는 기전이다.
스위스 로슈(Roche)의 자회사 제넨텍(Genentech)이 지난 2015년 전임상 시험에서 IDO1 억제제의 항종양 활성을 입증하는 연구 결과를 발표하면서 IDO1 억제제는 새로운 면역항암제로 이목이 집중된 바 있다.
하지만 임상 이후 제넨텍의 약물 후보는 면역관문 억제제와 병용 시 고작 10%의 반응률만 보였다. 이에 제넨텍은 IDO1 억제제에 대한 권리를 매각했고, IDO1 억제제는 실패한 약물로 막을 내렸다.
제약 업계는 IDO1 억제제의 한계를 극복하기 위해 키뉴레닌 전환과 관련된 다른 경로를 탐색했다. 최근 키뉴레닌 및 트립토판과 직접적으로 AhR이 매력적인 표적으로 부상하고 있다.
AhR은 다양한 선천 면역과 후천 면역 활동을 조절하는 트립토판의 대사물질 인자다. AhR이 활성화되면 트립토판이 키뉴레닌으로 전환되어 T세포, 대식세포, 수지상세포 등 면역세포의 면역반응을 억제한다.
동아에스티의 ‘DA-4505’는 AhR 길항제로, AhR의 과도한 활성에 길항 작용하여 면역 체계의 항상성을 유지하도록 한다. 이를 통해 면역세포의 암세포 공격력을 높일 수 있을 것으로 기대된다.
전임상 시험에 따르면, ‘DA-4505’는 AhR을 저해함으로써 종양미세환경에서 억제된 면역반응을 복구시켰다. 수지상세포, T세포 등 자극성 면역세포를 활성화시키고 암세포가 면역을 억제하는 기능을 감소시켰다.
동아에스티는 올해 4월, 2023 미국암연구학회(AACR)에서 독일 바이엘(Bayer)이 개발 중인 AhR 길항제 ‘BAY2416964’와 ‘DA-4505’를 비교한 전임상 연구 결과를 발표한 바 있다. 그 결과, ‘DA-4505’는 ‘BAY2416964’ 대비 더 우수한 항종양 효능을 보였다.
현재까지 AhR 길항제를 개발하는 곳은 동아에스티와 바이엘 밖에 없는 알려져 있다. 이를 종합하면, AhR 길항제 초기 개발 경쟁은 동아에스티와 바이엘 구도로 구체화된 셈이다.
