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![일본 도쿄에 위치한 다이이찌산쿄 본사 전경 [사진=다이이찌산쿄 홈페이지]](/news/photo/202307/333711_217845_366.jpg)
[헬스코리아뉴스 / 이충만] 일본 다이이찌 산쿄(Daiichi Sankyo)의 표적 항암제 ‘밴플리타(Vanflyta, 성분명: 퀴자르티닙·quizartinib)’가 미국에서 허가를 취득했다. 이에 따라 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3) 변이 백혈병 치료제 시장에서 일본 아스텔라스(Astellas)의 ‘조스파타(Xostapa, 성분명: 길테리티닙·gilteritinib)’와 본격적인 맞대결을 펼칠 전망이다.
미국 식품의약국(FDA)은 20일(현지 시간), 새로 진단된 FLT3 변이 양성 급성골수성백혈병(AML) 환자의 1차 치료에서 ‘밴플리타’와 화학요법의 병용 및 화학요법 이후 단독 유지요법으로 ‘밴플리타’를 허가한 것으로 확인됐다. AML 1차 치료에 FLT3 표적 치료제가 진입한 사례는 이번이 사상 최초이다.
이번 허가는 다이이찌 산쿄 측이 실시한 임상 3상 시험(시험명: QuANTUM)의 데이터를 근거로 했다. 해당 시험은 18~75세의 새로 진단된 FLT3-ITD 양성 AML 성인 환자 546명을 대상으로 △‘밴플리타’+화학요법과 △위약+화학요법의 유도 및 공고에 대한 유효성 및 안전성을 대조 평가했다. 시험의 1차 평가변수는 전체 생존기간(OS)이었다.
우리나라 식품의약품안전처는 지난 2016년 8월, QuANTUM 연구의 임상 시험 계획(IND)을 승인한 바 있다. 등록된 국내 환자는 총 76명이었으며, 시험은 건국대학교병원 등 18개 기관에서 실시됐다.
시험 결과, ‘밴플리타’는 사망 위험을 22.4% 감소시키며 통계적으로 유의미하게 환자의 생존기간을 연장시켰다. 약 39.2개월간의 추적 관찰 끝에 도출된 ‘밴플리타’ 병용요법 투여군의 전체 생존기간은 평균 31.9개월인 반면, 대조군은 15.1개월에 불과했다. 주요 2차 평가변수인 완전 관해 기간(CRc)의 경우 ‘밴플리타’군은 38.6개월이었지만 대조군은 12.4개월이었다.
밴플리타, 생존기간 연장했지만 안전성은 우려할 만한 수준
다만, ‘밴플리타’의 안전성은 우려를 불러일으킬 만한 수준이었다. ‘밴플리타’를 투약 받은 환자의 14%는 QT 연장 증후군(심실근의 흥분이 개시된 후 종료될 때까지의 시간이 원인불명으로 연장돼 심실세동에 의한 실신 발작을 일으키는 질환)이 발생했으며, 이중 3%는 3~4등급의 중증 수준으로 진행했다.
이에 따라 FDA는 ‘밴플리타’에 QT 연장 증후군, 실신, 심장마비 등의 경고 문구 부착을 명령했으며, FDA의 위험 평가 및 완화 전략(REMS, Risk Evaluation and Mitiation Strategy) 제도를 통해 구매할 수 있도록 조치했다.
참고로, REMS는 심각한 위험성이 있는 특정 의약품의 안전한 복용을 위해 FDA가 지정한 의약품 프로그램이다. REMS가 임상 현장에서 강제하는 조항으로는 ▲REMS 약물을 처방할 수 있도록 허가 받은 의료인 ▲지정된 의료 환경에서 복용 ▲주기적인 REMS 약물을 받는 환자의 상태 확인 ▲환자의 건강 상태가 만족스러운지 확인하기 위한 실험 시행 ▲REMS 약물 환자 등록 등이 있다.
‘밴플리타’, ‘조스파타’ 대비 쓰임새 더 넓어
급성골수성백혈병(AML)은 백혈구가 악성세포로 변하여 골수에서 증식하고 말초혈액으로 퍼져 나와 전신에 퍼지게 되며 간, 비장, 림프선 등을 침범하는 질병이다. 전체 백혈병의 23.1%를 차지하며, 성인 백혈병 환자로 범위를 축소할 경우 발병 사례는 더욱 증가한다.
AML에서는 여러 돌연변이 유전자가 확인됐는데, 가장 흔한 유형은 FLT3 변이이다. 전체 AML 환자의 최대 37%가 이 변이를 보유하고 있으며, 이중에서도 80%는 암 성장을 촉진하고 재발 위험을 높이는 FLT3 ITD(내부 순차 복제) 변이를 가진 것으로 추정된다. FLT3-ITD AML 환자의 5년 생존율은 약 20% 정도로 예후가 매우 나쁘다.
‘밴플리타’는 FLT3 ITD 변이 AML을 치료하도록 개발된 경구용 표적 치료제이다. 이 약물은 FLT3 티로신 키나아제 수용체의 동형 단백질에 선택적으로 결합하여 이를 억제한다. 본래 미국 암비트 바이오사이언스(Ambit Biosciences)가 처음 발굴한 것으로, 다이이찌산쿄는 2014년 이 회사를 인수하면서 ‘밴플리타’를 손에 넣었다.
일본에서는 2019년 허가를 받았다. 다이이찌 산쿄는 FDA 및 유럽 의약품청(EMA)에 각각 지난 2021년 6월과 10월 FLT3 변이 AML에 대한 ‘밴플리타’의 허가 신청을 제출했지만, 한 차례 거부된 바 있다.
가장 먼저 FLT3 변이 표적 항암제로 허가를 받은 약물은 아스텔라스의 ‘조스파타’이다. 이 약물은 FLT3 수용체를 표적하여 신호 및 증식을 억제하고, FLT3-ITD 양성 백혈병 세포에서 세포 사멸을 유도한다.
FDA는 2018년 11월, ‘조스파타’를 FLT3 변이 양성 재발성 또는 불응성 AML 성인 환자에 대한 치료제로 허가했다. 식약처는 2020년 3월 동일한 적응증으로 ‘조스파타’를 품목허가했다.
‘밴플리타’와 ‘조스파타’의 적응증을 비교해보면, ‘밴플리타’의 쓰임새가 더 넓다는 점을 알 수 있다. ‘밴플리타’는 1차 치료제로서 활용될 수 있지만, ‘조스파타’는 1차 구제 화학 요법을 받은 이후 재발 또는 불응한 AML 환자에게만 사용될 수 있다. 따라서 ‘밴플리타’는 FLT3 AML 치료제 시장에서 우위를 점할 수 있는 발판을 마련한 셈이다.
