[헬스코리아뉴스 / 이충만] 예후가 무척 나쁜 뇌암의 유형인 교모세포종의 치료 표적으로 WT1 유전자가 떠오르고 있다. 우리나라 바이오 기업인 유틸렉스는 자사의 WT1 표적 치료제 개발을 임상 단계까지 끌어올리면서 관심을 끌고 있다.

교모세포종은 뇌와 척수의 내부에 있는 신경교세포에서 기원하는 종양이다. 신경교종, 신경교세포성종상, 신경교세포종, 신경아교종이라고도 한다. 

원발성 두개강 내 종양 중 50% 정도를 차지하는 가장 흔한 뇌종양으로, 대부분 주위 정상 조직을 침투하여 자라고 빠른 성장을 보이는 특성이 있다. 무엇보다 교모세포종은 악성도가 가장 높은 가장 치명적인 질환으로 국내에서는 연간 600여 명 정도의 환자가 발생한다.

교모세포종의 정확한 발병 원인은 불분명하다. 이에 따라 뚜렷한 예방법이나 치료법은 없는 실정이다. 수술을 통해 최대한 종양을 제거하고 이후 생존 기간의 연장을 위해 방사선요법과 항암화학요법 같은 보조요법을 사용한다.

물론 허가된 치료제는 있다. 스위스 로슈(Roche)의 표적 항암제 ‘아바스틴(Avastin, 성분명: 베바시주맙·bevacizumab)’과 그 복제약은 교모세포종 치료제로 허가를 취득했다. 이 약물은 암세포가 주변 조직의 양분과 산소를 무제한적으로 공급받아 끊임없이 분열하기 위해 형성된 신생 혈관을 억제하는 기전이다.

그러나, ‘아바스틴’은 교모세포종의 원인을 근본적으로 겨냥하는 약물이 아니기에 치료 효과는 제한적이다. 임상 연구에 따르면, ‘아바스틴’은 무진행 생존 기간(PFS)을 개선시키지만, 전체 생존율(OS)에 대한 임상 혜택은 관찰되지 않았다.

따라서 교모세포종 환자의 평균 생존기간은 1년 미만에 그치고, 10년 이내 생존율도 5%에 불과하는 등 무척 나쁜 예후를 보이고 있다.

교모세포종에 대한 미충족 의료 수요가 높아지면서 제약업계는 혁신적 신약을 선보이기 위해 필사적 노력을 기울이고 있다. 여러 접근법이 제안된 가운데, 최근 WT1 유전자가 교모세포종 발병에 중요한 역할을 한다는 가설에 힘이 실리고 있다.

WT1 유전자는 태아의 출생 이전 신장과 생식선의 발달에 필요한 단백질을 만들도록 하는 세포 성장, 분화, 사멸 과정에 관여하는 단백질이다.

WT1 유전자에 돌연변이가 발생하면 세포의 DNA에 결합하는 능력이 감소된 WT1 단백질을 생성한다. 이 단백질은 세포 주기 과정을 조절할 수 없어 과도한 세포 증식을 유도한다. 이러한 과정이 암을 유발하는 하나의 원인으로 지목되고 있다.

근래 들어 다양한 후속 연구 결과가 누적되면서 WT1 변이는 자궁암, 백혈병, 유방암, 난소암, 교모세포종, 연조직 육종 등 다양한 암에서 과도하게 발현된다는 점이 발견되었다. 이중 교모세포종의 경우, 이전 연구에 따르면 시험 참여 환자의 약 80%는 WT1 변이가 검출된 것으로 나타났다.

그간 WT1 변이는 소아 희귀 신장암인 윌름스 종양(Willims Tumor)만 유발하는 것으로 여겨졌는데, 윌름스 종양은 항암화학요법에 잘 반응한다. 이 때문에 제약 업계의 WT1 표적 약제에 대한 관심은 상대적으로 적었다.

우리나라 기업인 유틸렉스의 ‘위티앤티(WTiNT·EU210)’는 현재 유일하게 임상 단계에서 개발중인 WT1 표적 약제이다. ‘위티앤티’는 유틸렉스 고유의 4-1BB 기반 T 세포 치료제 추출 및 배양 플랫폼 기술을 적용한 치료제이다.

유틸렉스는 ‘위티앤티’의 예비 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 연구자 임상 시험(IIT)을 개시했다. 연구자 임상 시험은 상업적인 목적 없이 약물의 과학적, 의학적 가치를 탐색하는 연구이다.

‘위티앤티’의 연구자 임상 시험은 24명의 고형암 환자를 대상으로 총 7단계에 걸쳐 투약 용량을 증량하도록 설계됐다. 해당 시험의 1차 목표는 ‘위티앤티’의 최대 내성 용량(MTD)을 결정하는 것이었다. 시험은 국립암센터에서 진행됐다. 

그 결과, ‘위티앤티’의 세포 독성 반응은 보고되지 않았고, 모든 참여자에게서 양호한 내약성을 보였다. 특히, WT1 양성 교모세포종 환자는 ‘위티앤티’ 1회 투약 이후 완전 관해를 나타냈다.

하지만, ‘위티앤티’는 유틸렉스의 파이프라인 개발 순서에서 다소 후순위에 위치해 있는터라 상용화까지 오랜 시간이 걸릴 것으로 전망된다.

유틸렉스는 올해 상반기 주주간담회를 통해 조기에 성과를 낼 수 있는 자산 위주로 파이프라인 개발 계획을 재편하고, 상대적으로 후순위에 있는 ‘위티앤티’의 임상 진행은 보류하기로 결정했다.

유틸렉스 측이 ‘위티앤티’의 개발을 뒤로 미루는 까닭은, 여전히 교모세포종에서 WT1 유전자의 바이오마커로서 유용성이 확실히 입증되지 않았기 때문인 것으로 풀이된다.

실제로, WT1 변이는 여러 유형의 뇌암에서 관측된다. 그러나 통계적으로 설득력 있는 발병 인과 관계를 도출하기 위해서는 교모세포종의 조직학적 형태에 따른 수많은 아형에서 WT1 변이 발현 여부가 평가되어야 한다.

세계보건기구(WHO)에 따르면, 현재 뇌암에는 100가지 이상의 하위 유형이 있다. 교모세포종은 ▲핍돌기신경교종 ▲수모세포종 ▲상의세포종 ▲뇌수막종 등의 아형으로 나뉘고, 각 유형에 따라 WT1 변이 발현 여부는 천차만별이다.

따라서 WT1 표적 약제의 개발 향방은 더욱 지켜봐야할 것으로 보인다.

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