[헬스코리아뉴스 / 이충만] 전 세계적으로 ‘고령화’가 급속하게 진행되고 있는 가운데, NR4A2 작용제가 새로운 신경 퇴행성 질환 치료제로 떠오르고 있다.

NR4A2(Nuclear receptor 4A2, 핵 수용체 4A2)는 도파민과 같은 뉴런을 보호하고 염증과 관련된 신호를 조절하여 뇌의 발달 및 기능 유지에 기여하는 단백질(운동반응 전사인자)이다.

이 단백질은 1995년 처음 발견됐지만, 그간 치료 목적으로 활용되기 어려운 것으로 여겨졌다. 그 이유는 NR4A2이 특정한 화합물이나 리간드(단백질 결합 분자)에 결합하지 않는 상태로 존재하는 고아핵 수용체로 알려졌기 때문이다.

그러나 최근 연구를 통해 작은 리간드가 결합할 수 있는 조그마한 공간이 관찰됐다. 이 공간은 매우 동적으로 변하며, 짧은 시간 동안 여러 번 구조가 변형된다. 이를 바탕으로 특정한 리간드가 이 공간에 들어가, 새로운 결합 구조를 만들 수 있다는 가능성이 제기되었다.

이에 따라 제약·바이오 기업들은 NR4A2에 작용하여 신경 퇴행성 질환을 치료할 수 있는 혁신 신약 개발에 나서고 있다. 주요 치료 적응증은 파킨슨병이다.

파킨슨병은 도파민 세포가 부족하여 나타나는 만성 진행성 퇴행성 중추신경계 질환이다. 증상으로는 신체 떨림, 근육 강직, 느린 움직임 등이 있다. 

파킨슨병의 주요 치료법은 도파민 전구물질(화합물을 합성하는 데 필요한 재료가 되는 물질)을 투약하는 것이다. 대표적인 약물은 레보도파(levodopa)다.

하지만, 도파민 전구물질 치료 시작 후 3년에서 5년 정도가 지나면 이상운동증(dyskinesia)이나 운동 요동 현상(motor fluctuations), 약효 소진 증상(wearing off) 등의 부작용이 발생하기 시작한다. 일부 환자의 경우, 수년이 더 지나면 약물 투약 만으로는 일상 생활을 유지하기 어려워지기도 한다.

반면, NR4A2 작용제는 NR4A2 단백질을 활성화시켜 도파민 신경세포를 재생시키거나 소실을 정지시켜 파킨슨 병 증상의 진행을 늦출 수 있다. 도파민을 보호하는 접근법이기 때문에 이상운동증 및 운동 요동 현상 등의 부작용 또한 덜할 것으로 기대된다.

헬스코리아뉴스의 취재를 종합하면, 현재 전세계적으로 개발 중인 NR4A2 작용제는 딱 3개뿐인 것으로 나타났다. 이중 임상 개발 단계에 진입한 약물은 미국 뉴론 파마슈티컬스(Nurron Pharmaceuticals)와 우리나라 대웅제약이 공동개발 중인 ‘ATH-399A’이 유일하다.

‘ATH-399A(HL192)’는 하버드 대학교 의과대학 김광수 교수와 김덕중 대표가 신경퇴행성 질환 신약 개발을 위해 공동 설립한 미국 보스턴 소재의 ‘뉴론’에서 유래한 신약 파이프라인으로, 파킨슨병의 증상을 근본적으로 개선할 수 있는 복합기전을 가지고 있다.

예컨대 도파민 신경세포를 보호해 파킨슨 병을 완화시키는 작용기전을 가지고 있다. 체내 도파민 생성을 조절하는 단백질 인자인 Nurr1(NR4A2)을 활성화해 체내 도파민 수치를 높이고, 염증으로 인한 신경세포 파괴를 막아 파킨슨 증상 개선하는 기전이다.

대웅제약과 그 자회사인 한올바이오파마는 지난 2021년 뉴론의 시리즈 A 펀딩 라운드(스타트업의 시제품이나 베타 버전을 정식 서비스로 발전시키기 위해 준비하는 투자 단계) 투자자로 참여하며 이 회사와 첫 인연을 맺었다.

이후 대웅제약과 뉴론은 2023년 5월, ‘ATH-399A’를 파킨슨병을 포함한 다양한 신경 퇴행성 질환 치료 신약으로 개발한다는 목표 아래 공동 연구개발 계약을 체결하면서 협력의 폭을 넓혀 왔다.

‘ATH-399A’은 미국 식품의약국(FDA)으로부터 임상 1상 시험 계획(IND) 승인을 받고, 2023년 10월 임상 1상 첫 환자 투약을 완료했다. 해당 임상 시험은 만 18세에서 80세 사이의 건강한 성인 76명을 대상으로 ‘ATH-399A’ 경구제를 단회 투여(SAD)와 반복 투여(MAD)하며 위약 대비 효과와 안전성 등을 평가하는 것이다. 3사는 ‘ATH-399A’에 대한 임상 1상 탑라인(Top-line) 결과를 올해 상반기에 도출한다는 계획이다.

이들 기업은 파킨슨병에 대한 ‘ATH-399A’ 개발에 박차를 가하는 동시에 적응증 확대를 위한 가능성을 검토해 나갈 예정이다. 대표적인 적응증은 노인성 치매다.

노인성 치매는 65세 이상의 사람이 뇌의 질병이나 손상에 의해 뇌 기능이 저하되면서 학습, 언어 등의 인지기능과 정신기능이 전반적으로 저하되어 일상 생활에 지장을 받는 복합적 임상 증후군이다.

이때 ‘ATH-399A’은 노인성 치매의 주요 원인 중 하나인 신경 세포의 손상을 줄이고, 뇌 조직 내 염증을 억제하여 노인성 치매를 치료한다는 목표를 가지고 있다.

따라서 ‘ATH-399A’이 성공적으로 임상 시험을 마치고 출시될 경우, 파킨슨병과 치매를 동시에 아우르는 세계 첫 범용 신경 퇴행성 질환 치료제가 될 것으로 기대된다. 

참고로 우리나라 기업인 비시켐(BiSiChem)과 미국 라이펙스 바이오랩스(Lifex Biolabs)도 각각 ‘BSC-3201’과 ‘LF-102’라는 NR4A2 타깃 후보 물질을 연구중이나, 아직은 전임상 단계에 머물러 있다. 

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