[헬스코리아뉴스 / 박원진] 우리나라가 신약 개발 분야에서 글로벌 중심 국가로 도약하기 위해서는 신규 모달리티(Modality) 의약품 개발에서 경쟁력을 갖추어야한다는 제언이 나왔다. 국내기업이 신규 모달리티를 이용한 혁신 신약 개발에 대한 경쟁력을 강화한다면, 막대한 자금력과 풍부한 임상 경험을 지닌 글로벌 파트너를 맞이하기가 쉽고 그들과의 공동 임상 연구개발 및 사업개발을 통해 보다 빠르게 세계 시장 진출이 가능해진다는 이유에서다.

국가신약개발사업단 묵현상 단장은 최근 국가지식재산위원회가 발행하는 정책자료 ‘바이오-IP 이슈페이퍼 제8호’에 기고한 ‘Hot Issue 신약 개발 모달리티 변화와 IP, 전략’이라는 글에서 이같이 주장했다. 

실제로 글로벌 신약 개발 분야는 ‘모달리티의 다양화’라는 새로운 방향성이 모색되고 있다. 모달리티는 의약품이 표적을 타깃하는 방법, 약물이 약효를 나타내는 방식을 의미한다. 최근에는 세포·유전자 치료제가 새로운 트렌드로 떠오르고 있다. 

mRNA 백신의 성공으로 기세를 올리고 있는 RNA 치료제도 유력한 신규 모달리티이다. 여러 모달리티로 항암제 개발이 시도되고 있는 가운데, 고형암 분야에서 특히 세포‧유전자치료제, 항체 약물 접합체, 이중항체, 항체의약품의 개발은 2020년부터 2022년까지도 꾸준히 증가 하는 추세이다.

 

의약품 분야에서 모달리티의 역사는 저분자 의약품에서 시작됐다. 다만 그동안에는 ‘저분자 의약품’이라는 용어가 잘 쓰이지 않았는데, 이는 2000년경까지 의약품은 거의 ‘저분자 의약품’ 일변도였기 때문이다.

저분자 의약품은 수십·수백 개의 원자가 결합한 작은 분자로, 식물이나 미생물로부터 추출하거나 화학적으로 합성하여 만든 것이다. 저분자 의약품은 크기가 작기 때문에 세포 내에 침투가 쉬워 약효 발휘도 잘된다. 1897년 아스피린 합성으로 시작된 저분자 화합물의 역사는 모든 모달리티를 통틀어 가장 오래 됐다.

우리가 복용하는 대부분의 약물은 저분자 의약품이다. 1990년대에는 저분자 의약품이 전성기를 맞아 제약사의 블록버스터 약물 대부분이 이 범주에 속했다. 그러나 21세기에 들어서면서 저분자 의약품이 퇴조하고 대신에 항체를 비롯한 단백질의약품(바이오의약품)이라는 새로운 모달리티가 출현했다.

단백질의약품은 수만, 수십만 개의 원자가 모인 거대 분자로 세포 내 침투는 어렵지만, 세포 표면에 있는 단백질을 정확하게 인식하고 그 기능을 조절함으로써 약효를 나타낸다. 정확하게 인식한다는 것은 부작용이 일어나기 어렵다는 것을 의미한다. 이 때문에 비용이 많이 드는 임상시험을 통과하기가 쉽다. 단백질의약품 이후에는 항체 의약품이 등장했다

▶항체의약품

항체의약품이 많이 쓰이는 분야는 암이나 류마티스 등 지금까지는 치료가 어려웠던 질환들이다. 예를 들어 항체를 혈관에 주입하여 항체와 암세포의 결합을 통해 암세포를 살해하는 방법으로 암을 치료하거나 염증을 일으키는 단백질과 결합하여 염증을 제거하는 방식으로 류마티스 관절염을 치료하는 것이다.

획기적인 항암제로 화제가 됐던 MSD의 키트루다(Keytruda)도 항체의약품의 일종이다. 항체의약품은 현재 의약품 매출 상위품목 대부분을 차지하고 있다. [아래 도표 참조]

코로나19로 인한 의약품 매출의 왜곡을 방지하기 위하여 2020년 자료를 살펴 본 결과, 1위는 류마티스 관절염 치료제인 항체의약품 휴미라(Humira), 2위는 면역항암제인 항체의약품 키트루다였다. 다만, 지난 10여 년간 세계 의약품 매출 1위를 달리던 휴미라는 연초에 특허가 만료되면서 올해는 키트루다가 그 자리를 대체할 것으로 보인다.

 

이 대목에서 우리가 주목해야할 것은 휴미라 판매사인 애브비(AbbVie)의 전략이라고 묵 단장은 말한다.

애브비는 2024년부터 휴미라의 가격을 80% 인하하기로 했다. 80%를 인하해서 기존의 20% 가격으로 약물을 판매하겠다고 발표한 것이다. 애브비의 이같은 결정은 과거 특허권이 만료된 의약품들의 매출 하락 통계에 기반한 것이다. 과거 20년 간 특허권이 만료된 의약품은 복제약 출시 이후 12개월 동안의 매출이 특허권이 살아있을 때에 비해 1/10로 감소했다.

따라서 애브비는 가만히 있으면 10%밖에 남지 않을 매출을, 80% 가격인하를 단행함으로써 20%의 매출을 건지는 전략을 택한 것이다.

 

애브비가 약가인하 물꼬를 트자 특허가 만료되는 다른 항체의약품 판매사도 똑같은 전략으로 시장 수성에 나서고 있다. 무려 85% 가격 인하를 발표한 회사도 있다.

이와관련 묵현상 단장은 “이제 앞으로 특허권이 만료되면 매출이 10%만 남는다는 통계가 특허권이 만료되면 약가가 80% 인하된다는 통계로 바뀔 것이 틀림없다”며, “이 시장에서 스위스 산도즈 (Sandoz), 우리나라 셀트리온, 삼성바이오에피스와 같은 바이오시밀러 회사는 앞으로 살아남기 위해서 원가 통제, 수율 향상, 효율적인 유통망 관리 등 어려운 숙제가 산적해 있다”고 진단했다.

그는 “셀트리온이 자사의 유통을 담당하는 셀트리온 헬스케어를 합병하려는 것도 생존을 위한 노력의 일환이라고 보인다”며, “2023년의 우리나라는 바이오시밀러 수출 증가율에 기뻐하고만 있을 때가 아니다”라고 지적했다.

어떻게 해서든 경쟁력을 갖추도록 노력하지 않으면 애브비로부터 발생한 ‘나비의 날개짓’으로 인해 폭풍에 휘말리고 생사가 불명확해지는 참사가 발생할 수 있다는 것이다. 묵 단장은 이를 두고 “무시무시한 세계 의약품 시장의 경쟁”이라고 경고했다.

 

▶세포·유전자 치료제

최근에는 세포‧유전자치료제라는 새로운 모달리티가 등장해 활발하게 연구되고 있다. 또 mRNA 백신의 성공으로 미래의 가능성을 보이는 RNA 치료제도 유력한 신규 모달리티로 평가된다.

▶핵산 의약품과 중분자 의약품

2010년대 이후가 되면서 핵산 의약품이나 펩타이드 의약품과 같은 중분자 의약품 등 새로운 모달리티도 등장했다. 중분자 의약품은 저분자 의약품과 단백질의약품의 중간에 해당하는 크기로, 저분자 의약품과 항체의약품의 장점을 추구한 것이다.

▶CAR-T, mRNA 치료제

신규 모달리티 가운데 최근 가장 주목받고 있는 분야는 세포·유전자치료제다. 예를 들어 CAR-T 요법은 암 환자의 체내에서 꺼낸 T세포(면역세포의 일종)의 유전자가 암세포에 대해 공격력을 갖도록 변경하고, 배양하여 체내에 재주입하는 치료법이다. 그동안 의약품 범주에 들어가지 않았던 이 방식은 이제는 당당히 ‘신약’으로 승인받는 시대가 됐다. 그만큼 효능이 뛰어나기 때문이다. 

다만, 가격이 매우 비싸기 때문에 환자의 접근성이 떨어진다는 점은 해결해야할 과제다. 1회 치료에 약값만 우리 돈으로 5억 원이 넘고 여기에 입원·치료비 등을 계산하면 약 7억 원 정도의 비용이 들어간다. 이를 두고 묵 단장은 “혈액암의 경우에는 1회 치료만으로 완치가 가능한 경우도 많아서 ‘유전 무병, 무전 유병’의 시대가 온 것인지도 모른다”고 진단했다.

mRNA 백신의 성공으로 기세를 올리고 있는 RNA 치료제도 유력한 신규 모달리티이다. 이 치료제는 단백질 생산의 설계도가 되는 mRNA를 체내에 주입하는 것으로 필요한 기능을 가진 단백질을 생산시킬 수 있기에 응용 범위가 넓다. 예를 들어 아스트라제네카(AstraZeneca)는 심장 허혈질환 등으로 손상을 입은 조직에 대해 mRNA를 주입해 혈관신생 작용을 하는 단백질을 생산시킴으로써 혈관을 회복시키는 방법을 시도하고 있다.

▶항암제 개발 및 임상시험 진입 건수 증가

일반적으로 항암제 분야가 상위 20개 질환 대상 글로벌 의약품 매출액의 약 25%를 차지한다. 또 향후 5년간 연평균 성장률 1위를 차지할 것으로 예측되는 의약품이 전체 의약품의 개발 트렌드를 반영한다고 볼 수 있다. 항암제 분야에서 신규 모달리티(Modality) 개발의 중요성이 대두되는 이유다.

실제로 최근 10년간 암 치료제 분야에서 새로운 모달리티의 개발 건수 증가와 새로운 모달리티를 이용한 임상시험 진입 건수 증가 추이가 이를 뒷받침한다. 

여러 모달리티로 항암제 개발이 시도되는 가운데, 고형암 분야에서 특히 Next-generation Biotherapeutics(세포‧유전자치료제), ADC(항체 약물 접합체), Bispecific Antibodies(이중항체), Immuno Oncologics(항체의약품)의 개발은 2020년부터 2022년까지도 꾸준히 증가하는 추세이다.

참고로 새로운 암 치료제 개발을 논의하는 ASCO 2023(미국임상종양학회)에서는 약 6000개의 초록이 발표되 었는데, 그중 75개가 First-In-Human(FIH, 처음으로 인체를 대상으로 하는 임상시험) 연구에 진입하는 경우였다. 75개의 연구를 모달리티별로 분류하고 각 모달리티가 전체 FIH 연구에서 차지하는 점유율을 분석했다. 그 결과 저분자의 경우, 전년도 대비 감소(약 40% → 29%) 한 데 반해, 단일 또는 이중 항체, RNA 치료제를 포함한 그 밖의 세포·유전자치료제, ADC 및 약물 접합체 등은 전년도 대비 대폭 증가(약 48% → 61%)한 것으로 나타났다.

 

▶외부 의약품 및 기술 도입으로 FDA 승인 획득

2015년부터 2021년까지 20개 대형 제약회사의 약물 승인(소분자 및 생물학적 제제 모두) 내역을 살펴본 결과, 글로벌 대형제약사는 대부분 외부에서 도입한 의약품으로 FDA승인을 받은 것으로 나타났다.

관련 기관의 분석 결과를 종합하면, 이 기간 동안 323건의 FDA 승인이 있었고 그중 138건이 상위 20개 회사에서 나왔다. 같은 기간 단독 승인을 받은 회사는 처음 들어보는 회사를 포함하여 총 165개였다. 따라서 상위 20개 기업은 목록에 있는 기업의 약 12%에 불과하지만 매출액 기준으로 보면 훨씬 더 큰 점유율을 나타낸다.

그러나 중요한 사실은 138건의 승인 중 90건(65%)이 IND(임상시험 계획 승인신청) 승인서를 제출한 회사가 아닌 다른 회사에서 나왔다는 점이다. 일부(90건 중 40%)는 소규모 회사를 인수하면서 이루어졌고, 나머지는 협력 및 라이선스를 통해서 이루어졌다. 상위 20개 회사에서 승인된 전체 약물(138건) 중 대학에서 기술 이전된 약물은 약 7%에 불과했다.

또한, 존슨앤존슨(J&J), 사노피(Sanofi), 다케다(Takeda), 아스텔라스(Astellas), 바이오젠(Biogen)을 제외하고, 이들 20개 회사 중 대부분은 자체 노력으로 최소한 일부 승인을 얻었으나, 이들 중 누구도 자체 개발로 신약 허가를 받지 못한 것으로 나타났다. J&J는 6개의 허가 의약품 승인과 2개의 인수 의약품 승인을 받았고, 사노피는 각각 4개와 3개를, 그리고 다케다는 6개의 인수 의약품 승인을 받았다. 또 아스텔라사는 1건의 협력, 1건의 라이선스 승인, 1건의 인수 승인을 받았으며, 바이오젠은 3건의 라이선스 승인을 받았다. 마지막 두 개는 상위 20개 회사의 전체 승인 목록에서 거의 맨 아래에 있었지만 베링거인겔하임은 단 1개만 승인 받았다.

결국 대형 제약회사의 신약 개발 관련 비즈니스 모델은 대부분 외부 화합물에 의존하는 것이라고 해도 과언이 아니다. 묵 단장은 “어떤 대기업도 자체 R&D를 버리고 외부 연구조직에만 의존하는 파격적인 조치를 취하지 않는지 의아하게 생각되지만, 반대로 어느 대기업도 오랫동안 자신들의 발견에만 의존하려고 노력한 적이 없다는 것도 사실”이라며, “결국 신약 허가를 받는 글로벌 제약사들은 외부로부터 화합물을 도입할 수밖에 없다. 그러므로 우리나라 바이오벤처, 제약회사는 이 물결에 올라타야만 한다”고 강조했다. 

▶글로벌 대형 제약사, 신규 모달리티 거래 증가

글로벌 대형 제약사의 신규 모달리티에 대한 관심 증가는 최근 거래 현황을 통해서도 엿볼 수 있다. 2022년 한 해 동안 이루어진 상위 21개 제약사의 신약 개발 관련 전체 거래 114건 중 61건이 항체, 세포·유전자치료제, 약물 접합체 등에서의 신규 모달리티 였다.

이는 53%에 해당하는 점유율로 저분자(53건, 46%)를 넘어서는 것이다. 재미있는 것은 세포·유전자치료제의 경우, 아직 임상 단계로서 PoC(Proof of Concept, 개념검증)가 입증되지 않은 조절 T 세포 등과 같은 새로운 유형의 치료법에 대한 연구가 포함되었다는 사실이다.

이는 현재 국내 기업들이 개발하고 있는 신규 모달리티도 얼마든지 글로벌 기업과 거래가 가능하다는 점을 보여주는 것이다.

▶한국 신규 모달리티 개발 선진국과 격차 없어

국가신약개발사업단이 올해 3월 집계한 우리나라의 1650개 신약 개발 파이프라인을 보면, 약 32%가 대표적인 신규 모달리티(세포·유전자치료제 18%, 항체의약품 9%, 약물 접합체: 5%)에 해당하는 것으로 나타났다.

특히 신약 개발에 있어 과학 및 사업성 측면에 이르기까지 전 분야의 전문가로 구성된 투자심의위원회에서 투자가치를 인정받아 선정된 2021~2022년 국가 신약 개발 사업 227개의 과제 중, 신규 모달리티가 차지하는 비율은 38%(항체의약품: 18%, 세포·유전자치료제: 14%, 약물 접합체: 6%)에 달했다.

이는 2022년 R&D 투자 순위 상위 10개 글로벌 제약사가 보유한 신규 모달리티의 비율인 48%(항체의약품 36%, 세포·유전자치료제 8%, 약물 접합체 4%)와 크게 다르지 않은 수치로, 우리나라의 신규 모달리티 개발 경쟁력이 선진국과 큰 격차가 없음을 보여주는 것이다.

▶글로벌 혁신적 신약 3개 약물

일반적으로 임상적 효능을 입증함으로써 신약승인을 득한 대표적인 신규 모달리티 개발 성공사례로 ‘키트루다 (Keytruda)’, ‘엔허투(Enhertu)’, ‘레크비오(Leqvio)’가 꼽힌다.

‘키트루다(MSD, Pembrolizumab, 항-PD-1 항체)’는 면역항암 항체치료제로서 약 10%에 불과했던 폐암 환자의 5년 생존률을 약 30%로 증가시켜 FDA로부터 신약승인을 받아냈고 현재 16개 암종에서 35개 적응증을 확보하는 등 단독 또는 병용 요법을 통해 다양한 적응증으로 그 치료 영역을 확장해 나가고 있다.

2022년, HER2 저발현 유방암 환자군에서 표준요법(Chemotherapy) 대비 뛰어난 항암 효능을 입증한 ‘엔허투(아스트라제네카/다이치산쿄, Trastuzumab deruxtecan, HER2 ADC)’는 유방암의 치료 패러다임을 바꾸고, FDA로부터 적응증 확장(유방암, 폐암) 승인을 받는 등 글로벌 블록버스터가 되었다.

‘레크비오(노바티스, Inclisiran, siRNA-based PCSK9 inhibitor)’는 기존 PCSK9 타깃 저분자 억제제인 스타틴(HGM-CoA reductase inhibitor, 대표적인 약물은 ‘리피토(Lipitor)’) 대비 개선된 효능 및 안전성 입증 데이터를 기반으로 2021년 FDA로부터 최초의 siRNA 기반 심혈관 치료제로서 승인을 획득했다. 레크비오는 6개월 1회 주사제형으로, 복용 편의성도 뛰어나다.

묵현상 단장은 “우리나라의 바이오벤처 및 제약 기업은 현재 다양한 질환에서 신규 모달리티를 이용한 신약 개발 기술력을 갖추고 있다”며, “글로벌 대형 제약사들의 목마름을 해결하기 위하여 신규 모달리티를 이용한 혁신 신약 개발에 초점을 맞춰야 한다”고 말했다.

그러면서 “국내 기업들이 신규 모달리티 혁신 신약 개발에 대한 경쟁력을 강화한다면, 막대한 자금력과 풍부한 임상 경험을 지닌 글로벌 파트너를 맞이하기가 쉬워질 것이고 그들과의 공동 임상 연구개발 및 사업개발을 통해 임상 비용의 절감과 임상시험 실패 리스크를 경감함으로써 글로벌 임상 성공을 통한 빠른 세계 시장 진출이 가능해질 것”이라고 전망했다.