치명적 뇌종양 교모세포종 치료제 개발 어디까지 왔나

[헬스코리아뉴스 / 이충만] 진단 기술의 발전과 함께 뇌암(종양)의 일종인 교모세포종 유병률이 빠르게 증가하면서 치료 신약 개발에 대한 관심도 높아지고 있다.

교모세포종은 뇌와 척수의 내부에 있는 신경교세포에서 기원하는 종양이다. 신경교종, 신경교세포성종상, 신경교세포종, 신경아교종이라고도 한다. 원발성 두개강 내 종양 중 50% 정도를 차지하는 가장 흔한 뇌종양으로, 대부분 주위 정상 조직을 침투하여 자라고, 빠른 성장을 보이는 특성이 있다. 무엇보다 교모세포종은 악성도가 가장 높은 가장 치명적인 질환으로 국내에서는 연간 600여명 정도의 환자가 발생한다.

그러나 아직까지 정확한 발병 원인은 밝혀지지 않았고 유전학적 요소가 관여하는 것으로 추정될 뿐이다. 과학자들은 뇌종양의 발생과 관련 있는 유전자인 EGFR, PDGF, INK4α, MDM2, PRb, CDK4/6, PTEN, P53, H3 K27M, ALDH 등이 교모세포종 발현에 중요한 역할을 하는 바이오마커인 것으로 보고 있다.

정확한 원인이 밝혀지지 않은 만큼, 뚜렷한 예방법이나 치료법은 없는 실정이다. 교모세포종 검진 시 수술을 통해 최대한 종양을 제거하고 이후 생존 기간의 연장을 위해 방사선 요법과 항암화학요법 같은 보조요법을 사용한다.

물론 허가된 치료제는 있다. 스위스 로슈(Roche)의 표적 항암제 ‘아바스틴(Avastin, 성분명: 베바시주맙·bevacizumab)’과 그 복제약은 교모세포종 치료제로 규제 당국의 허가를 취득했다. 이 약물은 암세포가 주변 조직의 양분과 산소를 무제한적으로 공급받아 끊임없이 분열하기 위해 형성된 신생 혈관을 억제하는 기전이다.

그러나, ‘아바스틴’은 교모세포종의 원인을 근본적으로 겨냥하는 약물이 아니기에, 치료 효과는 제한적이다. 임상 연구에 따르면, ‘아바스틴’은 무진행 생존 기간(PFS)을 개선시키지만, 전체 생존율(OS)에 대한 임상 혜택은 관찰되지 않았다.

따라서 교모세포종 환자의 평균 생존기간은 1년 미만에 그치고, 10년 이내 생존율도 5%에 불과하다.

이처럼 미충족 의료 수요가 높아지면서 제약업계는 교모세포종에 대한 혁신적 신약을 선보이기 위해 필사적 노력을 기울이고 있다.

현재 임상 진입한 약물 계열 20종

미국 존스 홉킨스(Johns Hopkins) 대학교에서 2021년 집계한 바에 따르면, 현재 교모세포종에 대한 치료제 중 임상 단계에 진입한 약물 유형은 대략 20종이다. 모두 기존의 허가된 적응증에서 교모세포종 치료제로 쓰임새를 넓히는 접근법이다.

[현재 개발 중인 교모세포종 치료제 현황]

약물	기존 적응증	교모세포종 치료 기전
메플로퀸(Mefloquine)	말라리아 치료제	세포주기 과정 개입하여 암 세포 사멸 유도
메만틴(Memantine)	알츠하이머 치료제	NMDA 수용체에 길항 작용하여 세포 신호에 관여, 암 세포 증식 저해
레비티라세탐(Levetiracetam)	뇌전증 치료제	세포 내 불필요하거나 기능이 저하된 세포소기관을 분해시키는 작용인 자가포식을 활성화하여 암 세포 성장 및 증식 억제
발프로산(Valproic Acid)	뇌전증 치료제	과발현 시 교모세포종 유발하는 것으로 추정되는 PON2을 세포 내에서 감소시켜 종양 증식 억제
디설피람(Disulfiram)	알코올 중독 치료제	교모세포종 바이오마커로 추정되는 ALDH를 억제하여 교모세포종 성장 억제
디메틸푸마르산염(Dimethyl Fumarate)	다발성 경화증 치료제	내피 세포 성장을 억제하여 암 세포의 신생혈관 형성 방지
설트랄린(Sertraline)	항우울제	혈액 뇌 장벽(BB)을 통과하는 작용 기전을 통해 교모세포종 표적
이미프라민(Imipramine)	항우울제	교모세포종과 연관된 것으로 추정되는 YAP 인자 표적하여 교모세포종 진행 저해
메트포르민(Metformin)	당뇨병 치료제	전임상 결과, 종양 세포 성장 억제 관찰(암 치료서 작용 기전 불명확)
술파살라진(Sulfasalazine)	궤양성 대장염 치료제	방사선 요법과 병용 시 부작용 감소 및 효과 증폭(암 치료서 작용 기전 불명확)
아프레피탄트(Aprepitant)	항암화학요법제	세포 독성 유발하여 암 세포 사멸 유도
로피나비르+리토나비르(Ritonavir+Lopinavir)	HIV 치료제	미세아교세포 혹은 성상세포에서 세포외 기질을 분해하는 단백효소인 MMP 발현 억제하여 암 세포 전이 방지
발간시클로버(Valganciclovir)	거대세포바이러스(CMV) 치료제	종양 성장에 기여하는 것으로 알려진 CMV 바이러스 표적하여 교모세포종 진행 억제
넬피나비어(Nelfinavir)	HIV 치료제	PI3K, AKT, MTOR 등 교모세포종 바이오마커로 추정되는 유전자의 신호 전달 경로 억제
이트라나코졸(Itraconazole)	항진균제	세포 내 콜레스테롤 재분배하여 교모세포종 종양 성장 억제
미노사이클린(Minocycline)	항생제	미세아교세포에서 MMP 발현 억제하여 교모세포종 침습 및 전이 감소
클로로퀸+하이드록시클로로퀸(Chloroquine+hydroxychloroquine)	말라리아 치료제	TGF-β 분비 및 신호 전달 경로 억제하여 종양 증식 억제
메벤다졸(Mebendazole)	구충제	혈액 뇌 장벽(BB)을 통과하는 작용 기전 통해 세포 분열에 필수적인 암 세포의 미세소관을 개입하여 종양 증식 억제
캅토프릴(Captopril)	고혈압 치료제	혈관 강압 작용 통해 암 세포의 신생 혈관 형성 방지
로사르탄(Losartan)	고혈압 치료제	혈관 강압 작용 통해 암 세포의 신생 혈관 형성 방지

대표적인 치료제는 ①우리나라 HLB테라퓨틱스의 ‘OKN-007’와 ②미국 키메릭스(Chimerix)의 ‘ONC201’가 있다.

HLB테라퓨틱스의 ‘OKN-007’은 종양미세환경(tumor microenvironment)을 개선해 면역항암제 치료 효과를 저해하는 핵심인자인 형질전환 성장 인자 β(TGFβ)와 저산소증 유발인자인 HIF-1α 등의 발생을 저해하고, 종양혈관을 정상화해 암세포의 신생혈관 생성과 성장을 억제하는 약물이다. 약물 유형으로 따지면, 클로로퀸 계열이다.

회사 측에 따르면, ‘OKN-007’은 뇌혈관장벽(BBB)을 일시적으로 열어 다른 물질의 투과성을 개선하는 등 약물 전달에 큰 효과가 입증됐다. 이 약물은 미국 자회사 오블라토(Oblato)를 통해 현재 미국에서 임상 2상 시험을 진행 중에 있다.

키메릭스의 ‘ONC201’은 도파민 수용체 D2(DRD2)을 선택적으로 억제하여 교모세포종에서 흔히 발현되는 H3 K27M 유전자의 신호 전달 경로를 차단하여 암 세포의 사멸을 유도한다. 약물 유형은 향정신성 의약품이다.

이전에 실시된 임상 연구에서 ‘ONC201’은 만 22세 H3K27M 양성 교모세포종 환자에서 96%에 이르는 객관적 반응률을 보인 바 있다.

이밖에 미국의 비영리 의료단체인 오로라 헬스케어(Aurora Healthcare)는 알코올 중독 치료제인 디설피람(Disulfiram)에 구리와 화학항암제인 테모졸로마이드(temozolomide)를 결합한 병용요법을 개발하고 있다. 이 단체는 지난 2018년 항암화학요법에 잘 반응하지 않는 교모세포종 환자를 대상으로 디설피람+구리+테모졸로마이드를 평가하는 임상 2상 시험을 개시했다.

지난해 발표된 시험 결과, 디설피람+구리+테모졸로마이드 병용요법은 우수한 안전성 프로파일을 보였으며, 혈액 뇌 장벽(BB)을 통과하여 교모세포종을 표적할 수 있는 예비 항종양 활성을 입증했다.

하지만 이들 치료제 역시, 현재로서는 뚜렷한 효과를 입증한 것이 아니어서, 환자들의 기대감을 높이기에는 이르다는 평가가 나온다. 따라서 실질적 효과를 기대할 수 있는 약물이 개발되기까지는 적지 않은 시간이 필요할 것으로 보인다.

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