[헬스코리아뉴스 / 이충만] 중국 베이진(BeiGen)의 경구용 혈액암 치료제 ‘브루킨사(Brukinsa, 성분명: 자누브루티닙·zanubrutinib)’가 BTK 억제제 중 최초로 소포림프종 치료 적응증을 확대할 가능성이 커졌다.

베이진은 12일(현지 시간), 미국 식품의약국(FDA)이 가속 승인 제도를 통해 ‘브루킨사’의 보충 신약 허가 신청(sNDA)을 접수했다고 밝혔다. 대상 적응증은 이전에 2회 이상 치료를 받은 재발성 또는 불응성 소포림프종 환자에서 ‘브루킨사’와 B세포 표적 치료제 ‘오비누투주맙(obinutuzumab)’의 병용요법이다. 허가 심사 기간은 내년 1분기까지이다.

FDA는 베이진이 실시한 임상 2상 시험(시험명: ROSEWOOD)의 데이터를 근거로 접수했다. 해당 시험은 이전에 두 가지 이상의 요법으로 치료를 받은 재발성 또는 불응성 소포림프종 환자 217명을 대상으로 ‘오비누투주맙’ 단독요법과 ‘브루킨사’+‘오비누투주맙’ 병용요법의 유효성 및 안전성을 비교 평가한 것이었다.

우리나라 식품의약품안전처는 지난 2019년 7월, ‘BGB-3111’라는 프로젝트 명으로 ‘브루킨사’의 ROSEWOOD 임상 시험 계획(IND)을 승인한 바 있다. ROSEWOOD 연구에 등록된 국내 환자는 총 4명이었다.

그 결과, ‘브루킨사’+‘오비누투주맙’ 병용요법은 ‘오비누투주맙’ 단독요법 대비 통계적으로 유의미한 치료 효과를 입증했다. 시험의 1차 평가변수인 전체 반응률(ORR)을 기준으로 살펴보면, 평균 12.5개월의 관찰 기간에서 ‘브루킨사’ 병용요법 투여군은 68.3%의 ORR을 보인 반면, 대조군은 45.8%에 그쳤다.

‘브루킨사’ 병용요법은 관찰 기간을 20.2개월로 확대했을 때 환자의 생존을 소폭 더 개선시킨 것으로 나타났다. ‘브루킨사’ 병용요법군과 대조군의 ORR은 각각 69.%, 45.8%였다.

‘브루킨사’의 안전성 및 내약성은 이전 연구에서 도출된 데이터와 일치했다. 가장 흔하게 관찰된 이상반응은 설사, 피로, 발열 등으로 ‘브루킨사’군과 대조군의 발생율은 유사했다.

이날 메흐다드 모바셔(Mehrdad Mobasher) 베이진의 혈액암 사업부 총괄은 “소포림프종은 다른 유형의 림프종에 비해 관심의 사각지대에 놓여있다”며 “‘브루킨사’는 현재 미충족 의료 수요가 높은 소포림프종 분야에 새로운 치료 옵션을 제공할 것”이라고 말했다.

소포림프종은 비호지킨림프종의 아형이다. 현미경으로 보았을 때 종양 세포가 소포와 같은 소결절을 이루고 있다고 하여 붙여진 이름이다. 미국과 유럽에서는 전체 림프종의 약 20%를 차지하는 흔한 종양이지만 한국에서는 약 3% 가량으로 드물게 나타난다.

소포림프종은 대표적인 저등급 지연성 림프종으로, 천천히 자라고 천천히 퍼지는 특성을 가진다. 환자의 10년 전체 생존률은 약 71.3%로 공격성 림프종에 비해 장기 생존률이 높다.

반대로 말하자면, 기존의 화학요법이 빠르게 증식하는 세포를 겨냥하는 기전인 만큼, 소포림프종은 이러한 치료 요법에 대해 반응이 늦게 나타난다. 이에 따라 환자의 다수에서 재발이 발생한다. 전체 환자의 약 20%가 2년 이내에 재발하거나 기존 치료제에 대한 내성으로 진행한다.

재발성 또는 불응성 소포림프종의 3차 치료 라인에는 주로 화학요법이 활용되고, ‘리툭시맙(rituximab)’ 혹은 ‘오비누투주맙’과 같은 B세포 표적 단일클론항체를 병용 투여하기도 한다.

소포림프종은 미세 잔류암의 완전한 제거가 어려우므로 대부분의 환자는 유지요법을 추가로 받아야 한다. 화학요법과 같은 독성이 많은 약제는 탈모나 감염 위험이 높아 유지요법으로 지속적인 사용이 어렵다. B세포 표적 단일클론항체는 단독 유지요법으로 사용할 경우, 치료 효과가 떨어진다.

BTK 억제제는 이같은 미충족 의료 수요를 해결해 줄 것으로 기대받고 있다. 이 약물 계열은 B세포 및 골수 세포의 기능을 조절하는 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 단백질을 선택적이고 지속적으로 억제한다. 기존의 혈액암 치료제들이 대부분 정맥 주사제인 반면, BTK 억제제는 경구제인터라 혈액암 환자의 복용 편의성을 대폭 개선시켰다.

대표적인 제품은 허가 순서대로 ▲미국 애브비(Abbvie)와 얀센(Johnson&Johnson)의 ‘임브루비카(Imbruvica, 성분명: 이브루티닙·Ibrutinib)’ ▲영국 아스트라제네카(Astrazeneca, AZ)의 ‘칼퀀스(Calquence, 성분명 아칼라브루티닙·acalabrutinib)’ ▲베이진의 ‘브루킨사’가 있다.

애브비와 얀센은 가장 먼저 소포림프종 적응증을 겨냥했다. 양사는 재발성 또는 불응성 소포림프종 환자를 대상으로 ‘임브루비카’+‘리툭시맙’+화학 항암제 ‘벤다무스틴(bendamustine)’의 병용요법을 평가하는 임상 3상 시험(시험명: SELENE)을 실시했다. 하지만 올해 6월 발표된 바에 따르면, ‘임브루비카’ 병용요법은 단독 화학요법 대비 무진행 생존기간(PFS)을 통계적으로 유의하게 개선시키지 못한 것으로 나타났다.

따라서 ‘브루킨사’가 FDA로부터 소포림프종 적응증을 획득할 경우, BTK 억제제 중 최초의 소포림프종 치료제 타이틀을 거머쥘 것으로 전망된다.

한편, 식약처는 지난해 2월, ▲이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 적이 있는 외투세포 림프종(MCL) 성인 환자 단독요법 ▲이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 적이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)에 대한 치료제로 ‘브루킨사’를 처음 품목허가 했다. 지난 6월 10일에는 성인 만성 림프구성 백혈병(CLL)·소림프구성 림프종(SLL) 치료제로 적응증을 확대 허가 받았다.

식약처는 올해 4월, 재발성 또는 불응성 소포성 또는 변연부 림프종 환자에서 ‘브루킨사’+항 CD20 항체의 병용요법과 ‘레날리도마이드(lenalidomide)’+‘리툭시맙’의 병용요법을 비교하는 임상3상 시험 계획(IND)을 승인하기도 했다. 해당 임상 시험은 ‘브루킨사’가 국내에서 소포림프종 적응증을 확대할 때 활용될 것으로 보인다.

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