[헬스코리아뉴스 / 이충만] 제약바이오기업들이 오랜 기간 해법이 나오지 않던 비알코올성지방간염(NASH) 분야를 공략하기 위해 표적 마커 찾기에 매진하고 있다. 일부 업체들은 특정 표적을 기반으로 한 치료제 후보물질을 임상 3상 시험 단계까지 진입시키면서 사상 첫번째 NASH 치료제 탄생의 기대감이 높아지고 있다.

비알코올성 지방간염은 과음 병력은 없지만 알코올성 지방간과 유사한 조직 소견을 보이는 질환이다. 단순히 간에 지방이 축적되는 지방간과는 달리 간 내 염증 및 섬유화를 특징으로 하며, 환자의 20%는 간경화 또는 간암까지 진행하는 것으로 알려져 있다.

유병률이 전체 지방간염 환자의 20%에 달할 정도로 간 기능 이상이 가장 흔한 원인이지만, 미국 식품의약국(FDA)이나 유럽 집행위원회(EC)의 승인을 받은 비알코올성 지방간염 치료제는 아직 없다. 이는 비알코올성 지방간염의 정확한 원인이 밝혀지지 않았기 때문이다. 이에 따라 의료인의 재량에 따라 당뇨병 치료제, 비만 치료제, 고지혈증 치료제를 허가외 용도(오프라벨)로 사용하고 있다.

첨단 과학 기술이 발전하면서 일상이 풍요로워지고, 현대인의 식습관이 고칼로리화 됨에 따라 전 세계적인 비알코올성 지방간염 환자들의 수도 갈수록 증가하는 추세이다. 따라서 치료제만 시장에 출시된다면 그 파급력이 상당할 것이라는 점은 이미 업계에 잘 알려진 사실이다. 

시장조사 전문업체 리서치 앤드 마켓(Research and Market)에 따르면, NASH 치료제 시장은 2018년에서 2029년까지 연평균 39.13%의 높은 성장률을 거쳐 오는 2029년에는 843억 4000만 달러에 이를 전망이다. 우리 돈으로 110조 원에 달하는 거대 시장이다.

현재 NASH 치료제 개발에 있어 약물 표적은 여러 종류가 회자되고 있다. 헬스코리아뉴스는 이중 임상 2상 시험 단계까지 진입한 약물들을 치료 표적에 따라 총 12개의 유형으로 분류했다.

① 파네소이드X수용체(FXR): 미국 인터셉트(Intercept)의 ‘오베티콜릭산(obeticholic acid)’

파네소이드X수용체는 담즙산 수용체로, ‘오베티콜릭산’은 FXR에 활성화시켜 간에서 담즙 생성을 감소하도록 설계됐다. 담즙산은 간 내부의 지방축적, 염증 및 섬유화 등과 연관이 있으므로, 담즙 생성을 감소시켜 NASH로 인한 감 섬유화 현상을 방지하는 약물이다.

② 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1): 덴마크 노보 노디스크(Novo Nordisk)의 ‘세마글루타이드(semaglutide)’

GLP-1은 뇌의 시상 하부에 작용해 포만감을 느끼게 하는 호르몬이다. ‘세마글루타이드’는 GLP-1에 작용하여 장내 호르몬인 인크레틴을 활성화하고 인슐린 생성을 촉진하여 혈당 수치를 낮춘다. 지방간 질환과 비만이 상관 관계를 보인 만큼, 체내 지방을 줄여 지방간을 간접적으로 치료하는 것이다.

③ 갑상선 호르몬 수용체-β(THR-β): 미국 매드리갈(Madrigal)의 ‘레스메티롬(resmetirom, MGL-3196)’

갑상선 호르몬 수용체 β의 활성화는 전신 지질 저하, 담즙산 생성 증가 및 지방 산화와 관련이 있다. ‘레스메티롬’은 THR-β에 작용하여 간 지방증과 순환 지질을 감소시켜 NASH를 치료하도록 설계됐다.

④ 스테아로일-CoA 탈포화효소1(SCD1): 이스라엘 갈메드(Galmed)의 ‘아람콜(aramchol)’

SCD1은 조직 지질의 주요 구성 요소인 단일 불포화 지방(MUFA) 생성에 관여하는데, SCD1 발현의 변화는 이러한 지질의 지방산 수치를 변화시키고 세포 기능에 다양한 영향을 미친다. ‘아람콜’은 SCD1을 억제하여 간 지방증을 감소시키고 NASH를 치료하는 약물이다.

⑤ 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR): 미국 인벤티바(Inventiva)의 ‘라니피브라노(lanifibranor)’

PPAR은 신진대사, 염증 및 섬유증을 조절하는 수용체다. ‘라니피브라노’는 PPAR에 작용하여 항섬유화, 항염증 및 체내 유익한 대사 변화를 유도하고 NASH로 인한 간 섬유화 증상을 방지한다.

⑥ 갈렉틴-3(Galectin-3): 미국 갈렉틴(Galectin)의 ‘벨라펙틴(belapectin)’

갈렉틴-3은 간, 폐, 신장, 심장, 혈관에 섬유증을 유발하는 것으로 추정되는 단백질이다. ‘벨라펙틴’은 갈렉틴-3 단백질을 표적하는 복합 탄수화물 기반 약물로, 간 섬유증 및 간경변으로 인한 식도 정맥류 증상을 개선시킨다.

⑦ 섬유아세포 성장 인자(FGF): 미국 BMS의 ‘페그벨퍼민(pegbelfermin)’

FGF은 세포 증식 및 분화를 조절하는 인자이지만, 과발현될 경우, 조직의 섬유화를 촉진한다. ‘페그벨퍼민’은 FGF 21형을 표적하여 NASH로 인한 간 섬유화 진행을 방지하도록 설계됐다.

⑧ 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR): 미국 MSD의 ‘MK-3655’

‘MK-3655’은 FGF의 수용체를 표적하여 간 섬유화를 방지한다.

⑨ 지방산 합성 효소(FASN): 미국 사지메트(Sagimet)의 ‘데니판스타트(denifanstat)’

지방산 합성 효소는 지방 생성을 촉진하고 염증 및 섬유화 신호를 매개하기 때문에 비교적 최근에 NASH의 유망한 치료 표적으로 부상했다. ‘데니판스타트’는 과도한 간 지방증을 줄이고 염증을 감소시켜 간 섬유화를 지연시킨다.

⑩ 포도당 의존성 인슐린자극성 폴리펩티드+글루카곤 유사 펩타이드-1(GIP+GLP-1): 미국 릴리(Eli Lilly and Company)의 ‘티르제파타이드(tirzepatide)’, 독일 베링거인겔하임(Boehringer Ingelheim)의 ‘BI 456906’, 한미약품의 ‘랩스 트리플 아고니스트(LAPS Triple Agonist)’

포도당 의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩티드(GIP) 수용체는 위산 분비를 억제하고 인슐린 분비를 촉진하는 인자로, GIP+GLP-1 2중 작용제는 NASH 치료제 개발에서 가장 많이 채택되고 있는 접근법이다. 한미약품의 ‘랩스 트리플 아고니스트’의 경우, GIP+GLP-1에 글루카곤까지 더한 3중 작용제이다. <아래 관련기사 참조>

⑪ JUN N 말단 인산화효소(JNK): 미국 세엘진(Celgene)의 ‘CC-90001’

JUN N 말단 인산화효소가 과도한 활성화는 NASH로 인한 간 섬유화 발생을 촉진하는 것으로 추정된다. ‘CC-90001’은 JNK를 억제하여 간 섬유화를 지연시키도록 설계됐다.

⑫ 열충격 단백질(HSP): 미국 BMS의 ‘BMS-986263’

열충격 단백질은 온도나 여러 형태의 스트레스가 갑자기 증가하였을 때에, 세포에서 일시적으로 합성되는 단백질을 말한다. NASH 환자의 경우, 풍선형 변성 간 세포에서 열충격 단백질 27형이 증가하는 점이 관찰되는데, ‘BMS-986263’은 이때 HSP47 mRNA를 선택적으로 억제하여 각각 콜라겐 형성을 방해하고 HSC 세포사멸을 촉진함으로써 간 섬유화를 줄인다. 

▼바이오 마커에 따른 현재 개발 중인 NASH 치료제와 임상 단계

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