글로벌 기업들의 의약품 개발 역사는 질병치료의 트렌드를 반영합니다. 우리 기업들에는 좋은 참고자료가 될 수 있습니다. [편집자 주]
[헬스코리아뉴스 / 이충만] 미국 식품의약국(FDA)이 바이오젠(BioGen)의 ‘칼소디’(Qalsody, 성분명: 토퍼센·tofersen)를 전격 승인하면서 근위축성 측삭경화증(ALS, 루게릭병)의 유전적인 원인을 표적으로 하는 사상 최초의 치료제가 탄생했다.
헬스코리아뉴스 취재결과, FDA는 25일(현지 시간), SOD1(과산화물제거효소1) 변이 ALS 환자에 대한 치료제로 ‘칼소디’를 가속 승인한 것으로 확인됐다. SOD1은 루게릭병을 유발하는 것으로 지목되는 인자 중 하나로, 루게릭병의 원인을 표적하는 약물이 허가를 받은 사례는 ‘칼소디’가 전 세계 처음이다.
이번 승인은 루게릭병에 대한 임상 2상 시험의 데이터와 이를 바탕으로 논의된 FDA 산하 말초·중추신경계 약물 자문위원회(PCNSDAC)의 회의 결과를 근거로 했다. 2상 연구는 SOD-1 변이가 확인된 ALS 환자 147명을 대상으로 ‘칼소디’와 위약을 대조 평가한 것이었다. 시험에서 ‘칼소디’ 투여군은 위약군 대비 신경미세섬유 경 연쇄(NfL) 수치가 통계적으로 유의하게 감소했다.
이를 두고 자문위는 “NfL 수치 감소가 ALS에 임상적 혜택을 제공할 수 있는 대리 결과 변수(Surrogated End Point)로 채택될 수 있는가”에 대해 논의했다. 그 결과, 자문위원 9명은 만장일치로 찬성 표를 던졌다. 한 위원은 “NfL은 뇌 척수액 내 신경 손상 바이오마커로 지목되고 있다”며 “NfL 수치 감소는 ALS에 대한 임상적 혜택을 제공할 수 있을 것이라고 추측 가능하다”고 설명했다. [아래 관련기사 참조]
이날 크리스 비바허(Chris Viehbacher) 바이오젠 최고경영자는 “이번 승인은 NfL 수치가 ALS의 치료 분야에 활용될 수 있는 지표가 되었다는 점을 의미한다”며 “이를 기반으로 루게릭병에 대한 혁신적인 신약 개발을 더욱 가속화할 것”이라고 말했다.
‘칼소디’는 스플라이싱 조절을 통해 표적 단백질 발현을 억제하면서 새로운 단백질을 생성하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO, Antisense Oligonucleotides) RNA 치료제다. SOD1 유전자 mRNA에 결합하고 이를 특이적으로 분해하도록 유도하여 SOD1 단백질 생산을 감소시킨다.
이 약물은 본래 미국 아이오니스 파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals)가 개발한 것으로, 바이오젠은 2012년 아이오니스와 신경퇴행성 질환 치료제에 대한 제휴 계약을 체결하면서 ‘칼소디’의 권한을 확보한 바 있다.
한편, 자문위는 회의 당시 ‘칼소디’의 정식 승인에 대해서도 논한 바 있다. 하지만, 자문위는 두번째 질문에서 다소 엇갈린 표심을 보여주었는데, 정식 승인 여부를 두고 위원들은 찬성 5표, 반대 3표 기권 1표를 행사했다. 이는 바이오젠이 현재 진행 중인 임상 3상 시험(VALOR)에서 ‘칼소디’가 1차 평가변수를 놓쳤기 때문인 것으로 풀이된다.
해당 임상 시험은 SOD1 변이 ALS 환자 108명을 대상으로 ‘토퍼슨’의 유효성 및 안전성을 평가한 연구로, 시험 결과 ‘칼소디’는 1차 평가변수인 근위축성 측삭경화증 기능 평가 척도 기준 치료 28주차에 통계적 유의성을 입증하지 못한 것으로 나타났다.
회사 측은 “시험 참여자들은 ALS 관련 바이오마커가 지속적으로 감소했으며, 여러 평가변수에 걸쳐 질병을 둔화시키는 경향이 관찰되었다”고 항변한 바 있다. 그러나 반대표를 행사한 자문위 위원은 “VALOR 연구는 본래 목표를 달성하지 못했다. ‘칼소디’는 NfL 수치 감소가 실질적인 임상적 이점을 제공하는지 확인하기 위해 더 많은 임상 연구를 요구받을 것”이라고 지적했다.
따라서 바이오젠이 ‘칼소디’를 정식 승인으로 전환하기 위해서는 추가 임상 3상 시험 데이터가 필요하다. 이 회사는 현재 증상이 발현되기 전 SOD1 변이 ALS 환자를 대상으로 ‘칼소디’와 위약을 대조 평가하는 임상 3상 시험(시험명: ATLAS)을 진행하고 있다. ATLAS 연구 데이터는 향후 정식 승인 전환에 활용될 것으로 보인다.
루게릭병으로 불리는 근위축성 측삭경화증은 대부분 원인이 불명확한 상태에서 산발적으로 발병하지만, 전체의 10%는 유전적인 특징을 나타낸다. 이중 SOD1과 C9orf72 변이는 근위축성 측삭경화증의 가장 일반적인 유전적 원인이다. SOD1 변이는 유전성 근위축성 측삭경화증 환자의 10~20%, 전체 환자의 약 2%를 차지하고 있다. 현재 SOD1 변이 근위축성 측삭경화증 환자에 대한 뚜렷한 치료법은 없으며, 이들 환자의 기대 수명은 1년 미만인 것으로 알려져 있다.
