[헬스코리아뉴스 / 이충만] 대웅제약의 혈액암 치료제 후보물질 ‘DWRX6008’이 차세대 FLT3 억제제로 등극할 수 있을지 관심이 쏠리고 있다.
FLT3(FMS 유사 티로신 키나아제 3)는 세포 성장 및 분열 조절에 관여하는 단백질로, FLT3 유전자의 변이는 세포의 비정상적인 성장을 유도하여 암을 초래한다. 급성골수성백혈병(AML) 환자에게서 흔히 발견된다. 전체 AML 환자의 3분의 1은 FLT3 변이 양성인 것으로 알려져 있다.
FLT3 억제제는 FLT3을 억제하여 암을 치료하는 약물이다. 이 제제는 FLT3 결합 방식에 따라 크게 ①타입 1 억제제와 ②타입 2 억제제로 분류된다.
①타입 1 억제제는 FLT3가 활성화된 상태에서 ATP(단백질의 결합 부위)에 직접적으로 작용하는 제제다. FLT3 수용체가 ATP에 결합하는 것을 방해하여 단백질의 활성 수준을 낮출 수 있다.
②타입 2 억제제는 FLT3가 비활성화된 상태에서 ATP 근처에 작용하여 ATP 구조를 변화시키는 기전이다. 타입 1 억제제와 마찬가지로 FLT3 수용체가 ATP에 결합하는 것을 방해하여 활성화를 차단한다.
①타입 1 억제제와 ②타입 2 억제제는 FLT3의 구조적 상태와 결합 방식에 따라 달리 사용되었다. 강력한 선택성을 바탕으로 직접적인 활성 차단은 ①타입 1 억제제, 특정 변이에 대한 치료 효과는 ②타입 2 억제제를 사용했다.
그러나 여러 차례에 걸쳐 FLT3 억제제를 사용함에 따라 새로운 변이가 나타났는데, 바로 D835 변이다. 이 변이는 TKD 변이의 하위 유형으로, FLT3을 활성화된 상태로 유지하도록 하면서 ATP 구조에 영향을 준다.
구체적으로 살펴보면, 보통 표적 항원의 변이는 단백질의 ATP에서 발생하므로 타입 2 억제제는 FLT3의 변이에 잘 반응할 것으로 보이지만, TKD 변이는 FLT3의 구조 자체를 변화시켜 타입 2 억제제가 FLT3에 잘 작용하지 못하도록 한다.
따라서 TKD 변이는 FLT3 구조의 변형 여부와 무관하게 ATP에 직접적으로 작용하는 타입 1 억제제를 통해 내성 문제를 관리할 수 있었다. 그런데 TKD 변이의 하위 유형인 D835 변이는 ATP 구조에도 변형을 일으켜 타입 1 억제제 마저 FLT3에 작용하지 못하도록 한다.
FLT3 억제제를 통한 2차, 3차 치료 이후 발생한 D835 변이에 대해 현재 활용할 수 있는 치료법은 화학·방사선요법 밖에 없다. 하지만 이 요법의 반응률은 그리 좋지 못하고 치명적인 부작용이 동반되면서 새로운 치료 옵션에 대한 수요가 높아지고 있다.
대웅제약의 ‘DWRX6008’은 이러한 미충족 의료 수요에 응답하기 위해 개발 중인 차세대 FLT3 억제제 후보물질이다. 현재 악물 발견 단계에서 평가되고 있다.
이밖에 ‘DWRX6008’에 대해 아직 알려진 바는 없지만, 주어진 정보를 바탕으로 추정해보면 ‘DWRX6008’은 타입 1 억제제를 기반으로 D835 변이를 표적하는 후보물질인 것으로 짐작된다. ‘DWRX6008’가 D835 변이로 인해 변형된 ATP에도 잘 작용할 수 있는 약물 스크리닝 과정에 있는 것으로 보인다.
만약 ‘DWRX6008’의 개발이 순항하여 상용화된다면 ‘DWRX6008’는 기존의 FLT3 억제제의 한계를 모두 개선한 차세대 FLT3 억제제가 될 것으로 전망된다.
