자가면역 질환 새로운 치료 전략 cGAS 억제제 ... 곳곳에서 개발 ‘러시’
자가면역 질환 새로운 치료 전략 cGAS 억제제 ... 곳곳에서 개발 ‘러시’
  • 이충만
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  • 승인 2023.05.09 00:10
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유전자

[헬스코리아뉴스 / 이충만] 전 세계 제약·바이오 기업들이 새로운 자가면역 질환 치료제 개발에 공을 들이고 있다. 미국 애브비(Abbvie)의 ‘휴미라’(Humira, 성분명: 아달리무맙·adalimumab) 등 기존의 키 플레이어들이 관련 시장을 주름잡고 있기 때문에 동종 계열 약물로는 상대가 안된다는 판단에서다. 시장을 파고들 수 있는 여러 후보들이 언급된 가운데, 최근 주목받고 있는 약물은 cGAS 억제제다.

자가면역 질환은 자기의 장기 조직이나 그 성분에 대한 항체가 생산되는 알레르기 반응을 통칭하는 질병이다. 이 질환은 급성 또는 만성 일 수 있으며 본질적으로 모든 장기와 기관에 영향을 미칠 수 있다. 증상은 비정상적인 면역 반응이 일어나는 부위에 따라 다양하다.

자가 항원이 어떤 이유로 신체 조직을 공격하는 지 아직 명확하게 밝혀지지 않은 터라, 자가면역 질환에 대한 완치법은 개발되지 않았다. 현재 주요 치료 접근법은 과잉 면역 반응을 억제하고 통증이나 염증을 억제하기 위해 비스테로이드계 항염증제(NSAID), 면역 조절제, 생물학적 제제, 경구 표적 치료제 등이 쓰인다.

이중 생물학적 제제는 체내에서 염증을 일으키는 원인 물질을 선택적으로 차단하는 일종의 표적 치료제 역할을 수행하면서 자가면역 질환 치료에 획기적인 패러다임을 제시한 것으로 평가받고 있다. 대표적인 약물은 ▲애브비의 ‘휴미라’와 ▲프랑스 사노피(Sanofi)의 ‘듀피젠트’(Dupixent, 성분명: 두필루맙·dupilumab) 이다.

자가면역 질환 치료제 시장이 갈수록 성장함에 따라 생물학적 제제의 매출도 점점 증가하고 있는 추세이다. 시장조사 전문업체 포춘 비즈니스 인사이트(Fortune Business Insight)에 따르면, 2020년 세계 자가면역 질환 치료제 시장은 857억 4000만 달러(환화 약 113조 4000억 원)로 집계됐다. 오는 2028년에는 1586억 9000만 달러(209조 8675억 원)까지 성장할 전망이다. 이를 증명하듯, 애브비의 ‘휴미라’는 지난해 212억 3700만 달러의 판매고를 올렸으며, 사노피의 ‘듀피젠트’는 174억 1704만 달러를 기록했다.

제약 업체들은 선두 주자를 추격하기 위해 잇따라 자가면역 질환 치료제 개발에 뛰어들었다. 가장 많이 활용되는 전략은 사람의 몸 안에서 면역체계를 조절하는 물질인 인터루킨에 대한 새로운 억제제를 개발하는 것이다. ‘휴미라’는 종양괴사인자 알파(TNF-α), ‘듀피젠트’는 인터루킨-4 및 인터루킨-13(IL-4 및 IL-13)을 억제하는 약물인 만큼, 다른 유형의 인터루킨 억제제를 개발한다는 것이 골자이다.

새로운 항원을 표적하는 약물 개발도 이어지고 있다. 일부 기업은 시장에서 경쟁력을 강화하기 위해 기존 제품과 차별화된 신계열의 치료제 개발에 나섰는데, 유력한 후보로 떠오른 것이 cGAS 억제제이다.

 

cGAS 억제제, 새로운 자가면역 질환 치료 전략 ... 화이자 합류

cGAS(고리형 GMP-AMP 합성효소, cyclic GMP AMP synthase)는 세포질에 존재하는 비정상적인 DNA를 인식하는 패턴 인식 수용체이다. 이 단백질은 숙주 세포에게는 없지만 세균, 바이러스 등이 가지는 독특한 패턴인 감염균 연관 분자 패턴(PAMP)을 인식하여 반응하는 선천 면역 시스템(innate immune system) 단백질 중 하나이다.

가령, 세포질에 DNA가 존재하는 것은 미생물, 바이러스 또는 세균에 의해서 감염이 된 것을 의미하며, cGAS는 세포질에 존재하는 DNA를 감염균 연관 분자 패턴의 하나로 인식한다. 이 과정에서 cGAS는 독립적으로 DNA와 결합한 후 ATP와 GTP를 이용하여 STING(인터페론 유전자의 자극기)을 활성화시키고 1형 인터페론을 유도하여 면역 반응을 일으킨다.

지난 2008년 cGAS-STING 신호 전달 경로가 최초 발견되고 여러 연구 결과가 누적되면서 cGAS를 활용한 새로운 자가면역 질환 치료제 개발은 무르익어가고 있다. 여러 업체들이 경쟁적으로 cGAS 억제제 개발에 나서고 있지만, 아직까지 그 성과는 초기 단계에 머물러 있는 상황이다. 이는 cGAS 단백질의 세포 표면에서 적절한 결합 부위를 찾기 어렵기 때문이다.

따라서 인체 대상 연구에 진입한 cGAS 억제제는 없으며, 후보물질을 발굴하고 있거나 혹은 전임상에서 예비 효능만이 관찰된 것에 그친다.

현재 cGAS 억제제를 개발하고 있는 기업들은 대부분 바이오 벤처 기업인 가운데, 미국 화이자(Pfizer)는 자사의 cGAS 억제제 ‘PF-06928125’를 직접 개발하고 있다. 전임상 연구에 따르면, ‘PF-06928125’는 cGAS의 결합 부위에 부착한다는 점이 확인됐지만, 세포 억제 활성은 다소 떨어진 것으로 나타났다.

 

cGAS 억제제 후보물질 [사진=frontiersin]
cGAS 억제제 후보물질 [사진=frontiersin]

 


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