글로벌 기업들의 의약품 개발 역사는 질병과 싸워 온 인류의 역사이기도 합니다. 우리 기업들에는 좋은 참고자료가 될 수 있습니다. [편집자 주]
[헬스코리아뉴스 / 이충만] KRAS 변이 난치암 치료를 위해 미국 BMS가 SHP2 억제제 개발 대열에 본격적으로 합류한다. KRAS 단백질 특유의 특징으로 인해 그간 항암화학요법 외에 뚜렷한 치료제가 없는 터라 새로운 치료제 탄생 가능성에 이목이 집중된다.
BMS는 23일(현지 시간), KRAS 변이 폐암에서 자사의 PD-1 면역관문 억제제 ‘옵디보’(Opdivo, 성분명: 니볼루맙·nivolumab)와 SHP2 억제제 ‘BBP-398’ 병용요법에 대한 유효성을 탐색하는 임상 1/2상 시험에서 첫번째 환자 투약을 완료했다고 밝혔다.
이번에 BMS가 실시하는 임상 시험은 KRAS 양성 진행성 비소세포폐암 환자 45명을 대상으로 ‘옵디보’+‘BBP-398’ 병용요법의 안전성, 내약성, 약동학, 약력학 및 예비 효능을 평가한다. 시험은 ▲KRAS 양성 진행성 비소세포폐암에서 ‘BBP-398’ 용량 증량 효능을 탐색하고, ▲기존 치료제에 불응하는 KRAS 양성 진행성 비소세포폐암에서 ‘옵디보’+‘BBP-398’ 병용요법의 항종양 활성을 평가한다.
제약 업계, KRAS 변이 암 치료제 개발 ‘활발’
KRAS는 세포의 증식, 성숙, 사멸 등 세포 신호전달경로에 관여하는 RAS 단백질 중 하나이다. 1982년 커스틴 쥐 육종 바이러스(Kirsten RAt Sarcoma virus)에서 암을 유발하는 것으로 처음 알려져 KRAS는 이름으로 불리게 됐다.
KRAS 단백질은 신호전달 분자인 GTP와 결합하며 전등의 스위치처럼 ‘켜짐’과 ‘꺼짐’ 상태를 전환하며 세포의 성장을 조절한다. 하지만, KRAS 단백질에 변이가 발생하면 암 관련 세포 성장 신호가 ‘켜짐’ 상태로 지속되면서 암을 유발한다.
KRAS 변이는 가장 흔하게 발견되는 암 유발 인자로, 일반적으로 전체 암의 약 25%, 폐선암과 대장암의 약 30%, 췌장암의 80%가 KRAS 변이를 가진 것으로 알려져 있다. 베이징협화의대의 왕 슈항(Shuhang Wang)이 올해 5월에 발표한 자료에 따르면, 조사에 참여한 전체 3453명의 중국 암 환자 중 8.7%에서 KRAS 돌연변이가 발견됐다. 하지만, KRAS 단백질 특유의 형태로 인해 그간 항암화학요법 외에 뚜렷한 치료제가 없는 실정이었다.
업계는 KRAS 변이 암종에 대한 두 가지 치료 접근 전략을 제시했다. ▲첫번째는 KRAS 단백질에 변이가 발생한 유전자 부분의 발암 신호를 차단하여 암을 치료한다는 것이고 ▲두번째는 면역관문 억제제를 활용한다는 것이다.
하지만, 접근 전략이 수립되었어도 이에 대한 치료제 개발에는 큰 난관이 존재했다. 첫번째 전략의 경우, 여러 연구들을 통해 KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D과 같은 표적 항원을 선별하였지만, KRAS 단백질은 틈이 거의 없는 둥근 세포이므로, 오랜 기간 동안 세포에 결합할 수 있는 부위를 찾기 어려웠다.
두번째 전략에서는 KRAS 변이 암종은 비면역 종양(Cold Tumor)이므로, 조직 내 T세포가 존재하지 않거나, 극히 드물게 분포하여 면역관문 억제제에 잘 반응하지 않는다는 것이다.
이에 따라 제약·바이오 업계는 KRAS 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 표적 치료제, 혹은 종양미세환경에서 체내 면역 체계를 활성화할 수 있는 면역관문 억제제의 궁합 약물 개발에 착수했다.
첫번째 전략에 따라 등장한 약물이 바로 미국 미라티 테라퓨틱스(Mirati Therapeutics)의 ‘크라자티’(Krazati, 성분명: 아그다그라십·adagrasib)이다. 이 약물은 지난해 12월, 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받으면서 사상 첫 KRAS 표적 항암제로 등극한 바 있다. [아래 관려기사 참조]
두번째 접근 방법에서는 현재 HP2 억제제가 면역관문 억제제의 짝꿍 약물로 주목을 받고 있다. SHP2는 성장 인자, 사이토카인, 인테그린(세포와 세포외 기질을 연결시켜주는 물질) 신호전달을 하류 RAS·MAPK 경로에 연결하여 세포 증식과 생존을 조절하는 단백질 티로신 인산가수분해효소이다.
SHP2 억제제는 SHP2를 억제하여 세포 독성을 유발하고 종양미세환경에서 T세포 수치를 증가시켜 면역관문 억제제에 작용하도록 한다. BMS의 ‘BBP-398’는 바로 이런 약리 기전을 통해 KRAS 변이 암종을 치료하도록 설계됐다. 회사 측에 따르면, 전임상 시험에서 KRAS 변이 폐암에 대한 우수한 항종양 활성을 입증한 바 있다.
이 약물은 본래 미국 브릿지바이오(BridgeBio)가 개발한 것으로, BMS는 지난해 5월 브릿지바이오와 독점 라이선스 계약을 체결하면서 ‘BBP-398’의 권한을 손에 넣었다.
이밖에도 현재 개발 중인 SHP2 억제제는 ▲스위스 노바티스(Novartis)의 ‘TNO155’ ▲프랑스 사노피(Sanofi)와 미국 레볼루션 메디슨(Revolution Medicines)의 ‘RMC-4630’ ▲스위스 로슈(Roche)와 미국 릴레이 테라퓨틱스(Relay Therapeutics)의 ‘RLY-1971’ 등이 있다.
다만, 이들 약물은 모두 초기 임상 단계에 머물러있는 터라 당분간 KRAS 변이 암종 치료는 ‘크라자티’를 중심으로 전개될 것으로 전망된다.
