[헬스코리아뉴스 / 이충만] 일명 ‘꿈의 항암제’로 불리는 CAR(키메릭 항원 수용체)-T세포 치료제가 혈액암 분야에서 속속 존재감을 드러내고 있는 가운데, 고형암을 표적하는 CAR-T 치료제 개발 동향에 이목에 쏠린다. 전체 암 환자 중 90% 이상이 고형암 환자라는 점을 고려할 때, 인류의 암 정복을 한층 더 앞당길 수 있을 것으로 기대되기 때문이다.

CAR-T세포 치료제는 암세포 표면에 발현되는 특정 단백질을 표적하기 위해 T세포에 특이적인 키메릭 항원 수용체를 발현시키도록 유전 정보를 조합하여 만든 면역세포치료 항암제다.

이 약물은 ▲먼저 혈액에서 T세포를 추출하고 ▲특정한 암세포를 공격하도록 T세포 유전자를 수정한 뒤 ▲수정된 T세포를 배양하고 ▲다시 환자의 몸에 T세포를 주입하는 방식으로 제조된다. 환자 자신 혹은 건강한 성인에서 수집된 T세포에 따라 각각 자가유래 또는 동종유래 치료제로 분류된다. 동종유래 치료제는 대량으로 생산할 수 있어 자가유래 치료제에 비해 환자 접근성을 높일 수 있을 것으로 주목받고 있지만, 아직까지 상용화되지 않았다.

현재까지 승인된 CAR-T 치료제는 총 6개다. 노바티스(Novartis)의 ▲‘킴리아’(KimriaI, 성분명: 티사젠렉류셀·tisagenlecleucel)가 지난 2017년 8월 가장 먼저 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았고, 이어 BMS의 ▲‘아베크마’(Abecma, 성분명: 이데캅타진 비클류셀·idecabtagene vicleucel)와 ▲‘브레얀지’(Breyanzi, 성분명: 리소캅타진 마라류셀·lisocabtagene maraleucel), 얀센의 ▲‘카빅티’(Carvykti, 성분명: 실타캅타진 오토류셀·ciltacabtagene autoleucel), 길리어드 사이언스의 ▲‘예스카타’(Yescarta, 성분명: 브렉수캅타진 오토류셀·brexucabtagene autoleucel) 및 ▲‘테카투스’(Tecartus, 성분명: 애시카브타겐실루셀·axicabtagene ciloleucel)가 FDA의 관문을 통과했다. 이들 약물은 모두 B세포 계통 항원인 CD19 혹은 BCMA 단백질을 표적한다.

CAR-T세포 치료제는 출시 이후 말기 혈액암 환자에게 단 1회 투약만으로 종양을 사멸시키는 극적인 치료 효과를 보이면서 기적의 항암제로도 불리고 있다. 하지만 이와는 대조적으로 고형암에서 CAR-T 치료제의 발전은 느린 속도로 진행되고 있다.

이는 암 미세환경에서의 면역세포의 회피 및 침윤 문제, 그리고 표적 항원에 대한 특이성 부족으로 세포 독성 위험성이 해결되지 않았기 때문으로 알려지고 있다.

고형암을 제거하기 위해서는 먼저 수정된 T세포를 표적 단백질에 결합할 수 있도록 적절하게 운반해야 하지만, 암 미세환경은 이러한 전달 과정을 방해한다.

암 미세환경이란 암세포 외에도 암 조직 내에 존재하는 섬유아세포, 혈관과 림프관, 면역세포, 세포외기질, 지방세포 등을 포함한 암세포가 증식하고 진화하는 환경적 총체를 의미하는 것으로, 고형암은 암 미세환경 내에서 CXCL1, CXCL12, CXCL5와 같은 케모카인을 생성하여 수정된 T세포가 암세포에 도달하는 것을 막는다.

암 미세환경을 극복하여 수정된 T세포를 전달할 수 있다 하더라도 표적 암 항원에 따라 작용 효과가 달라질 수 있기 때문에 위험성이 존재한다. CAR-T 표적으로서 이상적인 암 항원이 되기 위해서는 암세포 표면에서 균일하게 발현해야 하며, 표적 항원이 정상 세포에서 발현하지 않아야 한다.

고형암 CAR-T 치료제 초기 개발 단계에서는 고형암 세포 표면에 과발현된 암관련 항원이 CAR-T 치료의 우수한 표적으로 고려되었지만, 연구 결과 무분별한 장기 손상으로 이어졌다. 한 사례로, 전이성 대장암 환자를 대상으로 HER2 항원을 표적으로하는 CAR-T 치료제를 투여했지만, 폐상피세포에서 발현된 정상 HER2 단백질에도 독성을 보여 투약한 지 5일 만에 사망했다.

따라서 이같은 난점을 해결하기 위해 최근 많은 연구자들은 ▲면역관문억제제를 병용하여 CAR-T 세포가 암세포를 인식하여 암 미세환경에서도 항암 효과를 낼 수 있도록 하고 ▲장기 손상 위험을 피하기 위해 고형암 표적 항원의 더 명확한 분류와 세포 독성을 예측할 수 있는 바이오 마커 개발을 제언한다. 고형암 표적 항원 관련 현재까지 약 33가지 유형의 항원이 연구되고 있다.

한편, 미국 바이오 벤처기업 트리움비라 이뮤놀로지(Triumvira Immunologics)는 최근 고형암에 대한 CAR-T 치료 임상에서 긍정적인 결과를 확보해 고형암 CAR-T 세포 치료제 개발에 대한 기대감을 높이고 있다.

트리움비라 이뮤놀로지는 11월 8일부터 12일까지 개최한 2022년 미국 면역항암학회(SITC)에서 자사의 CAR-T 치료제 ‘TAC01-HER2’가 HER2 양성 고형암에 대한 임상 1/2상 시험(시험명: TACTIC-2)에서 치료 잠재력을 보였다고 밝혔다.

해당 임상 시험은 이전에 2회 이상 치료를 받은 18세 이상 재발성 및 불응성 HER2 양성 고형암 환자 70명을 대상으로 24개월간 ‘TAC01-HER2’의 안전성, 내약성, 약동학을 확인하는 연구였다.

시험 결과, ‘TAC01-HER2’ 투여군은 67%의 질병통제율을 보였는데, 질병통제율은 암세포가 성장을 멈추거나 크기가 줄어든 환자 비율을 말한다. 안전성의 경우, 관찰된 가장 흔한 이상반응은 혈구감소증이었고, 중증 이상반응은 ‘TAC01-HER2’와 관련이 없는 것으로 확인됐다.

트리움비라 이뮤놀로직스 측은 “이번 연구 데이터는 ‘TAC01-HER2’가 현재 미충족된 의료 수요로 인해 고통 받고 있는 고형암 환자의 삶을 잠재적으로 개선할 수 있음을 보여준다”고 자평했다.

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