사상 첫 B형 혈우병 치료제 나올까? ... ‘엔트라나데즈’ FDA 심사 기일 눈앞

[헬스코리아뉴스 / 이충만] 독일 CSL 베링(CSL Behring)과 네덜란드 유니큐어(Uniqure)의 B형 혈우병 치료제 후보물질 ‘엔트라나데즈’(EtranaDez, etranacogene dezaparvovec)의 미국 식품의약국(FDA) 심사 기일이 목전으로 다가왔다. 신약 승인 신청을 접수한 지 6개월이 되어가지만 아직까지 자문위원회 회의를 소집하지 않은 것을 두고 부정적인 전망이 나오지만, 사상 첫 혈우병 B 치료제가 나올 것이라는 기대감도 감지된다.

혈우병은 선천적으로 혈액 응고 인자가 결핍되어 나타나는 선천성 출혈성 질환으로, 발병률은 1만 명 당 1명 꼴인 것으로 추산된다. 적절한 치료법을 받지 않을 경우 반복적인 출혈로 인해 관절의 형태적, 기능적 이상이 점차 심해지며, 구인두강, 중추신경계 및 후복강 내에 출혈이 발생할 경우 생명을 위협할 수도 있다.

혈액 응고 인자는 현재까지 12가지가 알려져 있다. 선천성 혈액 응고 결핍증 중 A형 혈우병은 VIII 인자(8인자) 결핍이 원인이고 B형 혈우병은 IX 인자(9인자), C형 혈우병은 XI 인자(11인자) 결핍이 원인이다. A형 혈우병은 전체 환자의 80%를 차지하고 B형 혈우병은 두 번째로 많은 것으로 알려져 있다.

A형 혈우병에 대한 치료제 개발은 순조롭게 진행됐다. 스위스 로슈(Roche)의 항응고제 ‘헴리브라’(Hemlibra, 성분명: 에미시주맙·emicizumab)는 2017년 11월, A형 혈우병에 대한 증상 완화 개념의 치료제로 처음 FDA의 승인을 받았다. 이후 미국 바이오마린 파마슈티컬스(BioMarin Pharmaceutical)의 유전자 치료제 ‘록타비안’(Roctavian 성분명: 발록토코진 록사파보벡·valoctocogene roxaparvovec)은 지난 8월, 유럽 집행위원회(EC)로부터 A형 혈우병을 근본적으로 치료할 수 있는 완치제로 허가를 받은 바 있다. [아래 관련기사 참조]

B형 혈우병 치료제 개발 더뎌

하지만 B형 혈우병에 대한 치료제 개발은 감감 무소식이었다. 이는 A형 혈우병 환자들의 수가 일반적으로 더 많은데다 B형 환자들 보다 중증으로 발전하기 쉽기 때문에 치료제 사업성이 보장되지만, B형 혈우병은 환자 수가 적어 개발에 성공하더라도 수익이 크지 않다는 이유로 외면 받았기 때문이다.

시장조사 전문업체 포츈 비즈니스 인사이트(Fortune Business Insights)에 따르면, 세계 혈우병 치료제 시장은 2018년 98억 7540만 달러(한화 약 13조 6823억 6670만 원)에서 오는 2026년 158억 3030만 달러(한화 약 21조 9328억 8065만 원)에 이를 전망이다. 이중 A형 혈우병 치료제는 전체 시장의 85%를 차지한다. B형 혈우병 치료제 시장은 겨우 10% 남짓이다.

따라서 아직까지 B형 혈우병에 대한 뚜렷한 치료제는 없다. 현재 B형 혈우병에 대한 표준 치료법은 항응고제를 투여하거나 IX 인자가 포함된 혈장 제제를 평생에 걸쳐서 수혈하는 것이다.

유니큐어와 CSL 베링의 B형 혈우병에 대한 유전자 치료 후보물질 ‘엔트라나데즈’ 개발 소식은 환자들에게 큰 기대를 불러왔다. 유럽 의약품청(EMA)과 FDA도 ‘엔트라나데즈’의 신약 승인 신청을 접수, 전세계 첫 B형 혈우병 치료제 탄생 기대감을 높였다.

‘엔트라나데즈’, 5~8배 더 높은 IX 인자 생성 유도

‘엔트라나데즈’는 본래 유니큐어가 B형 혈우병에 대한 유전자 치료제로 개발하던 약물로, CSL 베링은 지난 2020년 6월, 유니큐어와 최대 20억 달러 규모의 라이선스 계약을 체결하면서 ‘엔트라나데즈’의 권리를 확보했다.

이 약물은 혈류에 직접 투여하여 5형 아데노바이러스벡터(AAV)를 통해 변이된 IX 인자의 고기능 복제품인 Padua 변이체(FIX-Padua)를 전달하고 IX 인자를 생성하도록 설계됐다. 유니큐어 측에 따르면, Padua 변이체는 일반적인 IX 인자 보다 5~8배 더 높은 IX 인자 응고 활성을 유도한다. 이를 통해 B형 혈우병 환자의 장기간 출혈을 예방할 수 있을 것으로 보고 있다.

유니큐어는 지난 2018년 B형 혈우병 환자 67명을 대상으로 ‘엔트라나데즈’를 평가하는 임상 3상 시험(시험명: Hope-B)에 착수했다. 그 결과, 실제로 ‘엔트라나데즈’ 투약 18개월 차에 환자군의 혈액 내에서 유의미하게 증가한 IX 인자 활성이 나타났다. 환자들의 연간 출혈율은 64% 감소됐으며, 응고 인자 혈액 제제 연간 수혈량은 97% 떨어졌다. 전체 환자의 98%는 ‘엔트라나데즈’ 투약 이후 예방적 치료제 사용이 더이상 필요하지 않았다.

유럽 의약품청(EMA)은 이같은 결과를 근거로 지난 3월, ‘엔트라나데즈’의 생물학적제제 허가 신청(BLA)을 접수했다. FDA는 2개월 뒤인 5월 24일(현지 시간), ‘엔트라나데즈’의 BLA를 접수했으며, 이를 우선 심사(Priority Review) 품목으로 지정했다.

FDA의 우선 심사 제도는 신약 승인 검토 기간을 기존의 10개월에서 6개월로 단축시켜주는 것으로, ‘엔트라나데즈’의 승인 여부는 이번달 말에 판가름 날 것으로 전망된다.

FDA, ‘엔트라나데즈’ BLA 접수 6개월째 감감무소식

그러나 FDA는 ‘엔트라나데즈’의 생물제제 신청이 접수된 지 6개월이 지난 현재까지 승인을 심사하기 위한 산하 자문위원회 회의 소집 소식을 전하지 않고 있다. 이 때문에 이 약물의 안전성에 문제가 생긴것 아니냐는 관측과 함께 승인이 지연될 것이라는 분석도 나온다.

FDA는 지난 2020년 12월, ‘엔트라나데즈’에 대한 3상 연구(Hope-B 3) 도중 1명의 환자에게서 간세포암종(HCC)이 발생하는 부작용이 발생하자 임상에 보류 조치를 취한 바 있다.

다만, 결론적으로 ‘엔트라나데즈’와 관련이 없는 것으로 밝혀진터라 FDA 승인은 문제없이 이루어질 것이라는 평도 나온다. 당시 유니큐어가 독립적인 실험실에 분석을 의뢰한 결과, 해당 환자의 간세포암 조직 샘플에서 ‘엔트라나데즈’ 관련 AAV 벡터 통합이 극히 드물게 발견됐으며, 전체 간 세포의 0.027%를 차지하는 것으로 나타났다.

이에 FDA는 2021년 5월 임상 보류를 해제한 바 있고 회사측도 후속 임상을 지속, BLA를 접수하는데 까지 성공했다. 이제 남은 것은 FDA가 어떤 결정을 내리느냐다.

이충만 다른기사 보기