주간 메디컬 탑픽 | “전이성 위암 환자, 돌연변이 수치로 항암제 효능 예측”
주간 메디컬 탑픽 | “전이성 위암 환자, 돌연변이 수치로 항암제 효능 예측”
  • 이지혜
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  • 승인 2022.09.03 00:01
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[헬스코리아뉴스 / 이지혜] 이번 주(8월 28일~9월 3일)에도 인간의 건강에 영향을 미치는 흥미로운 연구 결과들이 나왔습니다. 전이성 위암 치료 전 돌연변이 수치로 항암제 효능을 예측할 수 있다는 연구 결과가 나왔고 AI로 희귀 안질환인 영아 눈떨림증후군의 돌연변이를 발견하고 원인을 찾아냈습니다. 한 주 동안 화제가 된 주요 메디컬 뉴스를 정리했습니다. [편집자 글]

전이성 위암 환자, 치료전 돌연변이 수치로 항암제효능 예측

분당서울대병원 혈액종양내과 이근욱 교수 [사진=분당서울대병원 제공]
분당서울대병원 혈액종양내과 이근욱 교수 [사진=분당서울대병원 제공]

전이성 위암 치료에서도 ‘종양돌연변이부하(Tumor Mutation Burden, TMB)’ 검사를 하고 이를 활용한다면 효과적인 면역항암제 치료를 할 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 

분당서울대병원 혈액종양내과 이근욱 교수 연구팀이 전이성 위암 환자도 다른 암 환자들처럼 TMB 검사를 진행해 TMB 수치가 높으면 면역항암제 치료 효과 가능성이 높다는 사실을 밝혀냈다.

암 치료제를 사용하기 전에 차세대 유전체 검사법(Next Generation Sequencing, NGS)을 이용한 여러 암유전자들의 패널 검사를 시행한다면 각 표적항암제별 효과를 어느 정도 예상할 수 있다. 최근 암 치료의 트렌드는 이러한 검사를 통해 환자에게 최적의 치료제를 사용하는 환자별 맞춤치료를 시행하고 있으며 이는 정밀의료를 시행하는 근거가 되고 있다.

암 치료제 중 면역항암제는 다른 항암제에 비해 부작용이 적기 때문에 여러 암 치료에서 사용된다. 이때 TMB 값을 활용한다면 면역항암제의 치료성과를 보다 정밀하게 예측할 수 있다는 여러 연구가 있었다. 그러나 전이성 위암 환자를 대상으로 하는 연구는 거의 없었기 때문에 전이성 위암 환자는 면역항암제를 사용한 환자별 맞춤치료를 받을 수 있는 과학적인 근거가 부족한 실정이었다.

연구팀은 전이성 위암에서 TMB의 발현 양상을 파악하고 환자별 면역항암제의 효능을 예측하기 위해 연구를 실시했다. 이번 연구는 기존에 치료를 받지 않은 전이성 위암 환자들을 대상으로 면역항암제 사용과 세포독성항암치료의 효과를 비교하기 위한 연구(KEYNOTE-062 3상 임상시험)와 같이 실시됐다. 

연구 결과, TMB-High군(TMB≥10)의 환자에게는 ▲종양반응률 ▲생존기간 등 여러 분야에서 면역항암제 치료가 세포독성항암치료보다 좋았지만 TMB-Low군(TMB<10)에서는 반대로 나타났다.

전이성 위암 환자의 치료를 시작하기 전에 TMB 검사를 하고 결과 값에 따라 면역항암제 치료 여부를 결정한다면 좋은 효과를 기대할 수 있을 것으로 예상된다.

이번 연구는 면역항암제 효능 예측에 대한 TMB의 유용성을 전이성 위암 치료까지 확장했다. 기존에는 위암 조직의 ‘PD-L1의 발현 정도’ 및 ‘현미부수체 불안전성(Microsatellite Instability, MSI)’ 검사를 활용해 면역항암제 효능을 어느 정도 예측해 왔는데 이제는 TMB 검사를 추가적으로 시행해 환자별 맞춤치료를 더욱 정밀하게 시행할 수 있는 과학적 근거를 마련했다. 

 

유방암 생존율 높아졌지만 치료 후 심혈관질환 주의해야

(왼쪽부터) 한림대동탄성심병원 순환기내과 한성우 교수, 김도영 교수 [사진=한림대의료원 제공]
(왼쪽부터) 한림대동탄성심병원 순환기내과 한성우 교수, 김도영 교수 [사진=한림대의료원 제공]

유방암 생존율이 90%를 넘고 있지만 치료 과정에서 심혈관질환 발생 가능성을 높여 치료 후에도 각별한 주의가 필요하다는 연구 결과가 나왔다. 

한림대동탄성심병원 순환기내과 한성우·김도영 교수, 가톨릭의대 윤종찬 교수, 건국대 의학전문대학원 김성해 교수 공동연구팀은 유방암 치료 후 심혈관질환 발병 가능성을 미리 알 수 있는 예측모델을 개발해 환자 관리에 적용하고 있다. 

연구팀은 2005년 11월부터 2015년 9월까지 한림대의료원 산하 한림대성심병원, 한림대강남성심병원, 한림대춘천성심병원, 한림대동탄성심병원에서 유방암으로 치료받은 1256명을 분석했다. 

기존에 알려진 심혈관질환 위험인자인 고혈압, 고령, 비만, 신장기능 저하, 이전에 진단받았던 심혈관질환의 병력과 더불어 유방암 치료와 관련된 심혈관질환 위험인자인 안트라사이클린 항암제 용량, 왼쪽 유방에 대한 방사선요법 등을 반영한 예측모델을 개발했다.

 

연구팀이 개발한 ‘유방암 치료 후 심혈관질환 예측모델’로 실제 환자들을 저위험군, 중위험군, 고위험군으로 분류해 추적관찰했다. 그 결과, 저위험군의 경우 시간이 지나도 심혈관질환 발생율이 매우 낮게 유지되는 것으로 나타났다. (왼쪽 : 심혈관질환 미발생율, 아래쪽 : 추적관찰 기간(연)) [자료=한림대의료원 제공]
연구팀이 개발한 ‘유방암 치료 후 심혈관질환 예측모델’로 실제 환자들을 저위험군, 중위험군, 고위험군으로 분류해 추적관찰했다. 그 결과, 저위험군의 경우 시간이 지나도 심혈관질환 발생율이 매우 낮게 유지되는 것으로 나타났다. (왼쪽 : 심혈관질환 미발생율, 아래쪽 : 추적관찰 기간(연)) [자료=한림대의료원 제공]

개발된 예측모델에 따르면 고위험군의 경우 유방암 치료 7년 후 심혈관질환 발생률이 17%로 나타났지만 저위험군의 경우 같은 기간 심혈관질환 발생률이 0%에 가깝게 나타났다.

유방암은 발병률이 높은 여성암이지만 치료기술의 발전으로 생존율이 크게 높아지고 있다. ‘2019년 국가암등록사업 연례보고서’에 따르면 1999년부터 2019년까지 유방암은 전체 암환자의 12%를 차지해 네 번째로 많은 암이었으며 여성 중에서는 갑상선암 다음으로 가장 많았다. 유방암 환자의 생존율은 계속 증가해 2015년부터 2019년까지 5년 상대생존율은 93.6%에 달한다. 상대생존율은 암 이외의 원인으로 사망했을 경우를 보정한 생존율이다.

생존율이 높아졌지만 유방암 환자들은 안심할 수만은 없다. 유방암 치료과정에서 심혈관질환 가능성이 높아지기 때문이다. 유방암은 수술과 함께 방사선요법과 항암치료를 받는 경우가 많은데 방사선요법 시 특히 심장이 있는 왼쪽 가슴이 치료범위에 포함될 경우 심혈관질환 가능성을 높일 수 있다.

유방암 환자에게 사용하는 항암제인 안트라사이클린과 트라스주맙은 심장근육을 손상시키고 심부전을 일으킬 수 있다. 유방암 환자들은 암 치료 후에도 심혈관질환에 대한 주의가 필요하며 의료진들은 추가 치료를 결정할 때 심혈관질환의 위험성을 살펴야 한다.
 

심혈관계 가족력 있으면 가와사키병 발병위험 높아

강북삼성병원 소아청소년과 곽지희 교수 [사진=강북삼성병원 제공]
강북삼성병원 소아청소년과 곽지희 교수 [사진=강북삼성병원 제공]

가와사키병의 발병에 심혈관계 질환 가족력이 밀접한 연관이 있다는 연구 결과가 나왔다. 

강북삼성병원 소아청소년과 곽지희 교수 연구팀은 2008년~2009년 사이에 출생한 49만 5215명의 영유아 및 가족을 분석한 결과, 가와사키병 환자 4명 중 1명꼴로 심혈관계 가족력을 보유했다는 사실을 확인했다고 30일 밝혔다.

가와사키 병은 소아에서 발생하는 원인 불명의 급성 혈관염이다. 가와사키병은 주로 5세 미만에서 발병하며 ▲38.5℃ 이상의 고열 ▲사지 말단의 부종 ▲피부의 부정형 발진 ▲양측 안구 결막의 충혈 ▲입술의 홍조 및 균열 ▲딸기 모양의 혀 ▲구강 점막의 발적 ▲비화농성 경부 임파절 종창 ▲BCG 접종 부위의 발적 등이 나타난다. 심한 경우 쇼크 및 심장 기능 장애로 이어질 수 있어 각별한 주의가 필요한 질병이다.

기존 연구를 통해 가와사키병이 가족력과 연관이 있을 것이라고 추정되어왔으나 심혈관계 가족력과의 연관성에 대한 연구는 많지 않았다.

연구팀은 ▲고혈압 ▲이상지질혈증 ▲심근경색증 ▲뇌졸중 ▲당뇨병을 심혈관계 가족력으로 보고 설문지를 통해 질환 여부를 조사했다. 

그 결과 10만 6847명이 1~2개의 심혈관계 질환을 보유했으며 1만 5822명이 3개 이상의 심혈관계 질환을 보유했다.

심혈관계 질환과 가와사키병 발병 비율을 비교한 결과, 가와사키병 발병 비율은 ▲심혈관계 가족력이 없는 경우 0.56% ▲심혈관계 가족력이 1~2개 있는 경우 0.64% ▲심혈관계 가족력이 3개 이상 있는 경우 0.81%로 나타났다.

곽지희 교수는 “가와사키병은 질환의 정확한 발병 원인을 밝히기 위해 다양한 연구가 진행 중”이라며 “이번 연구를 통해 심혈관계 가족력도 다양한 원인 중 하나로 고려할 수 있게 되었다”고 말했다. 

이어 “다만 심혈관계 가족력이 가와사키병의 발병과는 연관이 있었지만, 중증도와는 상관이 없어 추후 후속 연구가 필요하다”고 덧붙였다. 

 

가와사키병 증상 [사진=강북삼성병원 제공]
가와사키병 증상 [사진=강북삼성병원 제공]

 

두개골 제거없이 신경망 투시하는 홀로그램 현미경 개발

쥐의 두개골 내부와 뇌 신경망의 3차원 영상.<br>새로운 기술로 측정한 쥐의 두개골 내부의 골세포 영상(A, B)과 두개골 밑에 존재하는 뇌 신경망 영상(C)&nbsp;[사진=가톨릭중앙의료원 제공]
쥐의 두개골 내부와 뇌 신경망의 3차원 영상.
새로운 기술로 측정한 쥐의 두개골 내부의 골세포 영상(A, B)과 두개골 밑에 존재하는 뇌 신경망 영상(C) [사진=가톨릭중앙의료원 제공]

살아있는 쥐의 두개골을 제거하지 않고도 뇌 신경망을 3D 고해상도로 관찰할 수 있는 홀로그램 현미경이 개발됐다. 

가톨릭대학교 의과대학 의생명과학교실 김문석 교수가 기초과학연구원 분자 분광학 및 동력학 연구단 최원식 부연구단장(고려대학교 물리학과 교수), 서울대학교 생명과학부 최명환 교수와의 공동 연구를 통해 뇌 신경망을 3D 고해상도로 관찰할 수 있는 홀로그램 현미경을 개발했다.

빛을 이용해 우리 몸 깊은 곳을 관찰하기 위해서는 충분한 빛 에너지를 전달해 반사되는 신호를 정확하게 측정해야 한다. 하지만 생체 조직에서 빛은 다양한 세포들에 부딪히며 생기는 다중산란 현상과 이미지가 흐릿하게 보이는 수차로 관찰이 쉽지 않다.

생체 조직 같은 복잡한 구조에서 빛은 여러 번 무작위하게 진행방향을 바꾸는 다중 산란을 겪는다. 이 과정에서 빛이 가진 영상 정보를 잃어버린다.

아주 적은 양이더라도 보고자 하는 물체와 한번 부딪쳐 반사된 빛(단일 산란파)만 골라 수차로 인한 파면 왜곡을 보정해주면 깊은 곳까지 관찰할 수 있지만 다중 산란파가 이를 방해한다. 고심도 생체 영상을 얻기 위해서는 다중 산란파를 제거하고 단일 산란파의 비율을 증가시키는 것이 중요하다.

연구팀은 2019년에 다중 산란을 제거하고 빛의 세기와 위상을 동시에 측정할 수 있는 시분해 홀로그램 현미경을 최초로 개발하고 절개 수술 없이 살아있는 물고기의 신경망을 관찰한 바 있다. 하지만 물고기보다 두꺼운 두개골을 가진 쥐의 경우 두개골에서 발생하는 심한 빛의 왜곡과 다중산란으로 두개골을 제거하거나 얇게 깎아내지 않고는 뇌 신경망 영상을 얻을 수 없었다.

연구팀은 빛과 물질의 상호작용을 정량화해서 보다 더 깊은 곳까지 관찰 가능한 고심도 3차원 시분해 홀로그램 현미경을 개발했다. 다양한 각도로 빛을 넣어도 비슷한 반사파형을 가지는 단일 산란파의 특성을 이용해 단일 산란파만 골라내는 방법을 고안했다.

매질(파동을 전달시키는 물질)의 고유모드를 분석하는 수치연산으로 빛의 파면 사이에 보강간섭(같은 위상의 파동이 중첩될 때 일어나는 간섭)을 극대화하는 공명 상태를 찾아내는 방법이다. 뇌 신경망에 기존보다 80배 많은 빛을 모으고 불필요한 신호를 선택적으로 제거해 단일 산란파의 비율을 수십 배 증가시켰다.

연구팀은 기존 기술로는 불가능했던 깊이에서도 빛의 파면 왜곡을 보정했다. 쥐의 두개골을 제거하지 않고도 가시광선 대역의 레이저로 형광 표지 없이 두개골 밑에 존재하는 뇌 신경망 영상을 고해상도로 얻는 데 성공했다. 

 

가톨릭대학교 의과대학 의생명과학교실 김문석 교수 [사진=가톨릭중앙의료원 제공]
가톨릭대학교 의과대학 의생명과학교실 김문석 교수 [사진=가톨릭중앙의료원 제공]

김문석 교수는 “복잡한 물질의 광학적 공명상태를 처음 관찰했을 때 학계에서 큰 관심을 받았다”며 “기초 원리에서부터 쥐 두개골 속 신경망을 관찰하기까지 물리·생명·뇌과학 인재들과 함께 연구하며 뇌신경영상 융합기술의 새로운 길을 열었다”고 말했다.

 

고심도 3차원 홀로그램 현미경 모습 [사진=가톨릭중앙의료원 제공]
고심도 3차원 홀로그램 현미경 모습 [사진=가톨릭중앙의료원 제공]
IBS 분자 분광학 및 동력학 연구단 연구진이 개발한 고심도 3차원 홀로그램 현미경. <br>​​​​​​​기존보다 타겟 광신호 비율을 증가시키고 영상획득 속도와 깊이를 증가시켜 살아있는 생물체의 신경망까지도 관찰 가능하다. [사진=가톨릭중앙의료원 제공]
IBS 분자 분광학 및 동력학 연구단 연구진이 개발한 고심도 3차원 홀로그램 현미경.
​​​기존보다 타겟 광신호 비율을 증가시키고 영상획득 속도와 깊이를 증가시켜 살아있는 생물체의 신경망까지도 관찰 가능하다. [사진=가톨릭중앙의료원 제공]
입사각에 따른 반사 신호의 특성.<br>​​​​​​​물체의 크기가 작거나 선형 구조일 경우, 입사각이 바뀌었을 때 측정되는 단일산란파의 반사 신호의 파형은 비슷하게 유지된다(A). 하지만 다중산란파의 반사 신호의 파형은 서로 유사성 없이 변화한다(B). 이러한 파면사이 특성을 이용하면 단일 산란 성분과 다중 산란 성분을 서로 분리해낼 수 있다. [사진=가톨릭중앙의료원 제공]
입사각에 따른 반사 신호의 특성.
물체의 크기가 작거나 선형 구조일 경우, 입사각이 바뀌었을 때 측정되는 단일산란파의 반사 신호의 파형은 비슷하게 유지된다(A). 하지만 다중산란파의 반사 신호의 파형은 서로 유사성 없이 변화한다(B). 이러한 파면사이 특성을 이용하면 단일 산란 성분과 다중 산란 성분을 서로 분리해낼 수 있다. [사진=가톨릭중앙의료원 제공]
두개골을 제거하지 않고 관찰한 살아있는 쥐의 뇌 신경망.<br>살아있는 쥐의 피부만 제거하고 두개골이 존재하는 상태에서 가시광선 영역의 파장 광원을 사용해 뇌 신경망 영상획득에 성공했다(A). 기존의 기술로는 두개골에서 발생하는 많은 다중 산란파 때문에 수차를 보정할 수 없어서 뇌 신경망의 영상을 얻을 수 없었다(B). 하지만 연구진이 개발한 기술로 다중 산란 성분만을 선택적으로 제거해 수차를 찾을 수 있었고(D), 이를 보정해 주어서 뇌 신경망 영상을 얻을 수 있었다(C). [사진=가톨릭중앙의료원 제공]
두개골을 제거하지 않고 관찰한 살아있는 쥐의 뇌 신경망.
살아있는 쥐의 피부만 제거하고 두개골이 존재하는 상태에서 가시광선 영역의 파장 광원을 사용해 뇌 신경망 영상획득에 성공했다(A). 기존의 기술로는 두개골에서 발생하는 많은 다중 산란파 때문에 수차를 보정할 수 없어서 뇌 신경망의 영상을 얻을 수 없었다(B). 하지만 연구진이 개발한 기술로 다중 산란 성분만을 선택적으로 제거해 수차를 찾을 수 있었고(D), 이를 보정해 주어서 뇌 신경망 영상을 얻을 수 있었다(C). [사진=가톨릭중앙의료원 제공]

 

한국인 특이적인 대사증후군 유전변이 최초 발견

SCL헬스케어 연구팀 논문표지 [사진=SCL 제공]
SCL헬스케어 연구팀 논문표지 [사진=SCL 제공]

국내 대사증후군 환자에서 84개의 특이적인 유전적 변이가 최초로 발견됐다. 

SCL헬스케어는 SCL(재단법인 서울의과학연구소), 하나로 의료재단과 공동으로 대사증후군 코호트 연구사업의 일환으로 연구를 진행했다. 

연구팀은 대사증후군의 발병 위험 요인들과 관련된 총 84개의 희귀한 변이들을 차세대 염기서열분석(NGS, next-generation sequencing)법을 사용해 새롭게 발견했다. 변이들이 APOB, LDLR을 포함한 19개 유전자 내에 존재한다는 것도 밝혀냈다.

연구 결과, 대사증후군이 있는 그룹에서 혈장 내 지질성분인 세라마이드(ceramides) 농도가 건강한 대조군 그룹에 비해 상당히 증가한 것으로 나타났다. 

연구팀은 전장유전체 연관분석(GWAS, genome-wide association studies)법을 적용해 이와 관련된 10개의 새로운 변이들을 찾아냈다. 변이들이 세라마이드 생합성 대사 경로에 있는 유전자(SGMS1, CERS3 등) 내에 존재한다는 사실도 밝혀냈다.

대사증후군은 환경적 요인 뿐만 아니라 유전적 요인에 의해 발생된다. 대사증후군 발병의 50%까지 유전적 요인에 영향을 받는 것으로 알려져 있어 조기에 발견하는 것이 치료에 매우 중요하다.

연구팀은 해당 배경에 주목해 연구를 시작했다. 이번 연구를 통해 밝혀낸 변이들이 대사증후군과 관련된 만성 대사성 질환들의 잠재적 치료 표적으로 활용 가능성이 높다는 평가를 받고 있다.

SCL헬스케어 연구팀은 “이번 연구가 대사증후군의 발병 원인을 규명하고 치료 전기를 마련하는 데에 기여하기 바란다”며 “연구결과를 기반으로 기능 유전체학 연구를 통해 유전적 변이에 의한 대사증후군 발명 메커니즘을 규명하는 후속 연구를 진행할 계획”이라고 밝혔다.

대사증후군(metabolic syndrome)은 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)으로도 알려져 있다. 고혈당, 고혈압, 비만, 고중성지방혈증 및 저고밀도지단백-콜레스테롤 같은 발병 위험 요소 중 3가지 이상의 임상적 특징이 동시에 동반된다. 방치할 경우 심혈관 질환, 뇌졸증 및 제2형당뇨 등의 질환으로 진행될 확률이 높은 만성 대사성 증후군이다.

 

수면무호흡증 지속시 집중력·시각정보처리 영역 뇌손상

분당서울대병원 신경과 윤창호 교수 [사진=분당서울대병원 제공]
분당서울대병원 신경과 윤창호 교수 [사진=분당서울대병원 제공]

수면무호흡증이 지속될 경우 집중력 및 시각정보처리 영역에서 뇌손상이 일어난다는 연구 결과가 나왔다. 

분당서울대병원 신경과 윤창호 교수 연구팀은 장기간의 수면무호흡증이 성인의 뇌와 인지기능에 미치는 영향을 발표했다. 이번 연구는 세계 최초 대규모 연구를 진행한 것으로 수면무호흡증의 조기 발견 및 치료 관련 정책을 만드는데 활용될 전망이다.

수면무호흡증이란 잠을 자는 동안에 10초 이상 호흡이 멈추거나 상기도가 자주 좁아지면서 호흡을 방해하는 수면장애 증상으로 수면의 질을 낮춰 피로감과 집중력 저하를 유발하는 증상이다.

문제는 수면 중에 발생하기 때문에 환자는 이를 인지하기가 어렵다. 장기간 방치할 시 치매 및 인지장애를 유발할 뿐만 아니라 심할 경우 고혈압, 뇌졸중 등 심뇌혈관 질환의 원인이 되기 때문에 조기 진단 및 적절한 치료가 매우 중요하다.

그러나 기존 수면무호흡증 연구는 추적·관찰기간이 짧거나 연구 대상이 적은 경우가 많아 수면무호흡증이 장기간 이어질 때 환자에게 어떠한 영향을 미치는 지 밝혀낸 연구는 아직 없었다.

연구팀은 장기간·대규모 추적관찰을 통해 수면무호흡증이 성인 뇌구조와 인지기능에 미치는 영향을 알고자 연구를 시행했다. 연구는 성인 1110명을 ▲정상군(1, 2차 음성) ▲호전군(1차 양성, 2차 음성) ▲발생군(1차 음성, 2차 양성) ▲지속군(1, 2차 양성)으로 분류해 1차(2011년~2014년)와 2차(2015년~2018년) 등 4년 간격으로 뇌-자기공명영상(뇌-MRI)와 신경인지검사 결과를 비교 및 분석했다.

연구 결과, 수면무호흡증 발생군에서는 집중력과 시각정보처리 기능과 관련 뇌영역에서 손상을 확인한 반면에 수면무호흡증 호전군에는 손상된 시각기억 경로의 회복을 확인할 수 있었다. 수면무호흡증 지속군에서는 시각기억과 관련된 뇌손상이 발견됐으며 이러한 변화는 60세 이상과 남성에게서 더욱 잘 드러났다.

 

수면무호흡증에 따른 뇌구조 변화.<br>호전군에서는 시각기억 경로의 회복(노란색)을 확인했으며 발생군과 지속군에서는 시각기억 관련된 부위의 뇌손상(파란색)을 확인할 수 있다. [사진=분당서울대병원 제공]
수면무호흡증에 따른 뇌구조 변화.
호전군에서는 시각기억 경로의 회복(노란색)을 확인했으며 발생군과 지속군에서는 시각기억 관련된 부위의 뇌손상(파란색)을 확인할 수 있다. [사진=분당서울대병원 제공]

연구팀은 “수면무호흡증을 조기발견하지 못하는 경우에는 뇌기능 저하로 이어질 수 있으며 치료를 받지 않는다면 치매 등 인지장애를 유발할 것으로 예상된다”며 “수면무호흡증 발생군의 무호흡증 정도는 대부분 경증임에도 불구하고 인지저하 및 뇌손상이 확인된 것으로 보아 기존에는 중증 수면무호흡증만 치료했다면 이제는 경증 수면무호흡증도 치료 및 관리가 필요하다는 것을 시사한다”고 설명했다.

이어 “이번 연구 결과는 세계 최초 대규모 인구를 대상으로 장기간 관찰함으로써 수면무호흡이 뇌기능과 뇌백질 구조에 미치는 영향을 밝혀낸 점에서 높은 학술적 의미를 가지고 있다”며 “아울러 수면무호흡증을 조기 발견 및 치료 방안 정책을 수립하는 데 뒷받침이 될 전망이다”고 밝혔다.

윤창호 교수는 “이번 연구를 통해 수면무호흡증을 조기에 진단하고 치료한다면 예후가 좋은 것을 발견할 수 있었다”며 “급속히 진행되는 고령화 사회에서 치매 및 인지장애의 발생을 낮추기 위해 적극적인 진료와 치료가 필요하다”고 밝혔다.

 

AI로 희귀 안질환 돌연변이 발견 ... 영아 눈떨림증후군 원인 찾아

(왼쪽부터) 강남세브란스병원 안과 한진우 교수, 이준원 교수 [사진=강남세브란스병원 제공]
(왼쪽부터) 강남세브란스병원 안과 한진우 교수, 이준원 교수 [사진=강남세브란스병원 제공]

국내 연구진이 인공지능(AI) 딥러닝을 활용해 희귀 안질환의 원인을 분석하고 돌연변이를 발견했다. 

강남세브란스병원 안과 한진우 교수, 이준원 교수 연구팀은 희귀 안질환인 영아 눈떨림증후군의 원인을 분석하는 유전자 검사 기법에 AI 딥러닝을 접목해 기존 분석법을 크게 개선했다.

영아 눈떨림증후군은 생후 6개월 이전의 영아에게서 눈동자가 좌우, 상하 또는 복합적으로 떨리는 증상이 나타나는 희귀 안질환이다. 명확한 원인을 찾기 어려운 질환으로 인구 2천명 당 1명꼴로 발생한다.

최근 환자의 유전자를 분석하는 차세대 염기서열 분석법(Next Generation Sequencing, NGS)이 정착되면서 영아 눈떨림증후군의 원인 규명과 진단 및 치료에 도움이 되고 있다. 그러나 NGS 기법으로도 40~50%의 환자는 여전히 원인 돌연변이를 찾지 못하고 있다.

연구팀은 NGS 기법에 인공지능 딥러닝을 활용해 모든 유전체(genome)를 검사하는 방식으로 원인 돌연변이를 찾고자 했다. 기존 분석법은 염기서열의 일부를 검사하는 엑솜 유전체 검사법과 유전자 패널 검사법이 주로 활용된다. 유전체를 전부 분석하기에는 범위가 방대하고 시간과 비용이 많이 들기 때문이다.

AI 딥러닝으로 시행한 전장유전체 분석법은 약 30억 개에 이르는 유전체의 광범위한 영역을 검사할 수 있다. 단백질 생성에 관여하지 않는 비전사영역(deep intronic region)도 분석이 가능하며 유전체 구조적 변이(Structural variation)와 조절 부위 변이(Regulatory variation)를 검출하기 용이하다.

연구팀은 기존 분석법에서 원인이 규명되지 않은 영아 눈떨림증후군 환자와 가족 4개군을 대상으로 전장유전체 분석법을 시행해 영아 눈떨림증후군 연관 유전자인 FRMD7의 돌연변이 여부를 확인했다. 분석에는 SpliceAI와 SpliceRover 프로그램이 활용됐으며 기존 이어맞추기(splice) 예측에 활용한 Alamut 프로그램과 비교했다.

분석 결과, 연구팀은 FRMD7 유전자의 비전사영역에서 c.285-12A>G, c.284+63T>A, c.383-1368A>G 변이체를 발견했으며 해당 변이가 스플라이싱에 오류(mis-splicing)를 일으키는 것을 확인했다. 스플라이싱은 DNA가 전자되어 전령 RNA가 되는 과정에서 인트론이 제거되어 엑손이 연결되는 것을 말한다. 스플라이싱 오류는 암, 희귀질환 등 각종 질병을 유발한다.

한진우 교수는 “비전사영역의 변이와 질병과의 연관성을 증명하기 쉽지 않은데 AI 딥러닝을 바탕으로 스플라이싱 오류 예측이 가능했다”며 “이번 연구는 향후 희귀 질환에서 원인 변이를 찾지 못한 환자들에게 AI 딥러닝과 전장유전체분석의 활용 방향을 제시하는 초석이 될 것으로 기대한다”고 말했다.

 

단백뇨로 인한 신장 손상 원인 규명

단백뇨로 인한 신장 손상 작용기전이 규명됐다. 케이메디허브(대구경북첨단의료산업진흥재단, 이사장 양진영)는 신장질환자의 ‘단백뇨’가 신장 손상을 악화시키는 작용기전을 최초로 규명했다고 2일 밝혔다.  

신약개발지원센터 박선지 선임연구원은 미국 워싱턴대 의대(Washington University School of Medicine)의 메기 첸(Maggie Chen) 교수와 국제 공동연구를 통하여 신장질환자의 단백뇨가 염증반응과 세포자멸사를 유도한다는 사실을 밝혀냈다. 단백뇨가 어떤 기전으로 신장 손상의 원인이 되는지 확인했기 때문에 향후 신장질환 치료제 개발 연구에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

기존의 통설에서 단백뇨는 신장질환의 지표로만 생각되었으나, 최근 연구들로 병을 악화시키는 요인으로 작용하는 것이 보고되었다. 하지만 그 정확한 원인과 작용과정 등은 알지 못했는데 이번 연구로 단백뇨와 신장질환 간의 기전을 확인한 것이다.

신장 손상으로 인해 일정량 이상의 단백질이 소변으로 배출되는 것을 ‘단백뇨’라고 한다. 신장질환의 지표가 되는 단백뇨는 신장 손상을 악화시켜 ‘만성 신장질환’으로 진행시키는 원인이 된다.

연구팀은 단백뇨성 신장질환 환자와 동물모델(쥐)을 이용한 연구를 통해 단백뇨에 의한 ‘TXNIP’(티엑스닙/티레오독신 상호작용 단백질)의 발현 증가가 신장 세포에 소포체 스트레스 유래 염증반응과 미토콘드리아 매개의 세포자멸사를 유도하여 신장 손상을 야기시킨다는 사실을 확인했다. [아래 그림 참고] 

또한 ‘TXNIP’의 발현 및 세포내 이동은 ‘CHOP’(촙)에 의해 조절된다는 사실도 규명했다.

이를 이용하여 단백뇨성 질환 동물모델에 ‘CHOP’ 유전자를 결손시켰을 때 염증반응과 세포자멸사가 억제되고 단백뇨의 감소와 신장 기능 향상 등 증상이 완화되었으며 생존률 또한 증가되는 것을 관찰했다.

 

케이메디허브 연구진이 단백뇨와 신장 질환 기전을 밝혀 국제학술지인 PNAS에 게재했다. 그림은 케이메디허브 연구원과 미국 워싱턴대 의대 연구진이 함께 연구한 단백뇨에 의해 야기되는 염증반응과 세포자멸사 기전.
케이메디허브 연구진이 단백뇨와 신장 질환 기전을 밝혀 국제학술지인 PNAS에 게재했다. 그림은 케이메디허브 연구원과 미국 워싱턴대 의대 연구진이 함께 연구한 단백뇨에 의해 야기되는 염증반응과 세포자멸사 기전.

이번 연구결과를 활용하면 향후 단백뇨가 발생하는 여러 신장질환의 치료제 개발 연구에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.


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