[헬스코리아뉴스 / 이충만] 최근 2개의 근위축성 측삭경화증(ALS, 루게릭병) 신약 파이프라인들이 미국 FDA의 승인을 목전에 두고 있는데, 이들 모두가 ALS를 근본적으로 치료할 수 있다고 표명하면서 관심을 끌고 있다.
ALS는 운동 신경세포가 선택적으로 파괴되어 호흡근의 마비가 발생하면서 사망에 이르게 되는 희귀 신경질환이다. 뚜렷한 치료법이 없기 때문에 현재 사용되는 약제는 질병 진행을 늦추는 대증요법에 불과하다.
미국 식품의약국(FDA)의 허가를 받은 약제는 ▲프랑스 사노피(Sanofi)의 ‘리루텍’(Rilutek, 성분명: 릴루졸·riluzole) ▲일본 미쓰비시다나베 파마(mitsubishi tanabe pharma)의 ‘라디컷’(Radicut, 성분명: 에다라본·edaravone) 등이 있다. 하지만 이들 치료제는 모두 증상 완화제일뿐, 완치제는 아니다.
ALS를 근본적으로 치료하기 위해 제약·바이오 기업들은 수많은 도전을 거듭해 왔지만 번번이 좌절되고 있다. 최근 미국 캐리오팜 테라퓨틱스(Karyopharm Therapeutics)의 XPO1 단백질 억제제 ‘BIIB078’(KPT-350)는 1상 연구 결과, 위약 대비 통계적으로 유의한 약동학적 차이가 없는 것으로 나타나 개발이 중단된 바 있다. 이로 인해 미국 정부는 희귀 신경퇴행성 질환 치료제 지원 계획에 대한 개발 지원을 본격화하는 정책을 발표하기도 했다. [아래 관련기사 참조]
이러한 가운데, FDA가 지난 6월 미국 아밀릭스 파마슈티컬스(Amylyx Pharmaceuticals)가 개발한 ALS 치료제 ‘AMX0035’(성분명: 페닐부티르산나트륨+타우루르소디올·sodium phenylbutyrate+taurursodiol)의 심사 기일을 오는 9월 29일로 지정, 이 치료제가 연내에 승인을 받을 수 있을지 주목된다. [아래 관련기사 참조]
다만, ‘AMX0035’는 FDA 산하 자문위에서 약효에 대한 의견이 엇갈려 올해 심사 기일이 기존의 6월 29일에서 3개월 후인 9월 29일로 한 차례 연장된 바 있어, 승인에 회의적인 시각이 없지 않다.
오히려 제약바이오 업계의 관심을 끄는 ALS 치료 후보물질은 미국 생명공학 기업 바이오젠(Biogen)이 개발한 ‘토퍼슨’(tofersen)이다.
최초의 ALS 표적치료제 등극? ‘아듀헬름’ 전철 밟기?
바이오젠은 26일(현지 시간), 미국 FDA가 SOD1(superoxide dismutase 1) 변이 ALS 치료제로서 ‘토퍼슨’의 신약 승인 신청서를 접수했으며, 우선 심사 대상으로 지정했다고 밝혔다. 처방의약품신청자수수료법(PDUFA)에 따른 심사 기일은 2023년 1월 25일로 지정됐다.
ALS는 다양한 유전자와 관련이 있는데, 전 세계적으로 SOD1 변이 ALS 환자는 전체 루게릭병 환자의 약 2%를 차지하는 것으로 알려져 있다. ‘토퍼슨’은 SOD1 유전자의 mRNA에 결합하여, SOD1 단백질 생성을 감소시키도록 설계됐다. 현재 특정 유전자를 표적하여 ALS 치료제가 없는 만큼, 만약 ‘토퍼슨’의 승인 절차가 순항한다면, ‘토퍼슨’은 세계 최초의 ALS 표적치료제가 될 가능성이 높다는 분석이다.
‘토퍼슨’의 개발은 미국 아이오니스 파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals)로부터 시작됐다. 아이오니스 측에 따르면, 전임상 시험에서 ‘토퍼슨’을 투여한 생쥐들은 질병 발병이 지연되고 운동 기능 및 생존율이 증가했다.
아이오니스는 2012년 바이오젠과 신경퇴행성 질환 치료제에 대한 공동 개발 계약을 체결했으며, 이를 계기로 양사는 2016년 SOD1 변이 ALS 환자를 대상으로 ‘토퍼슨’을 평가하는 임상 1/2상 연구를 개시하면서 본격적인 개발에 나섰다.
해당 임상 시험 결과, ‘토퍼슨’은 3개월간 통계적으로 유의한 수준의 뇌척수액 내 SOD1 단백질 수치 감소 효과를 보였다. 이에 바이오젠은 이전에 체결한 계약에 기반한 옵션 행사를 통해 ‘토퍼슨’에 대한 독점 권한을 확보했으며, 이후 ‘토퍼슨’ 개발을 단독으로 진행했다.
하지만, 최근 임상 3상 시험(시험명: VALOR)에서 ‘토퍼슨’은 1차 평가변수를 달성하지 못한 것으로 나타났다. 지난 2021년 10월에 발표된 바에 따르면, 근위축성 측삭경화증 기능 평가 척도를 기준으로 28주차에 ‘토퍼슨’은 통계적 유의성을 입증하지 못했다.
이와관련 회사 측은 “여러 평가변수에 걸쳐 질병을 둔화시키는 경향이 관찰되었다”며 “12개월 간의 통합 데이터에 의하면 조기 ‘토퍼슨’ 투여군의 신경퇴행 지표인 신경섬유가 지속적으로 감소한 사실을 발견했다”고 항변했다. 통의계 유의성 확보에 개의치 않고 상업화를 추진하겠다는 방침을 분명히 한 것이다. FDA의 이번 승인 신청서 접수 역시 해당 임상의 데이터를 근거로 하고 있다.
그렇다고 바이오젠이 시장의 우려까지 걷어낸 것은 아니다. 전문가들은 ‘토퍼슨’에 대한 바이오젠의 임상 연구 접근 방식이 실패한 신약으로 평가되는 ‘아듀헬름’과 유사하다는 점에 주목하고 있다.
‘아듀헬름’(Aduhelm, 성분명: 아두카누맙·aducanumab)은 임상 시험에서 일관적인 유효성을 입증하지 못했으며, 알츠하이머에 대한 직접적인 치료 효과가 아닌 아밀로이드 베타 플라크를 지속적으로 감소시킨다는 지표를 인정받아 이를 근거로 승인 받았다. 당시 자문위원회의 만장일치 승인 반대에도 불구하고 FDA가 승인을 강행하자 소속 자문위원들이 잇따라 사표를 던지는 등 거센 비판에 직면하기도 했다.
전문가들은 이러한 사례를 들어 임상 3상에서 실패한 ‘토퍼슨’이 FDA의 관문을 통과할 수 있는지, 의문을 제기한다.
한편, 바이오젠은 일본 에자이(Esai)와 협업을 통해 알츠하이머 치료 신약 개발을 위해 재도전에 나섰다. 양사는 ‘레카네맙’(Lecanemab)을 2015년부터 공동 개발해 왔으며, FDA는 지난 6일(현지 시간), ‘레카네맙’의 승인 신청서를 접수한 바 있다. ‘레카네맙’의 심사 기일은 2023년 1월 6일로 결정됐다. [아래 관련기사 참조]
