알츠하이머, 진단과 치료제 개발 어디까지 왔나?
알츠하이머, 진단과 치료제 개발 어디까지 왔나?
글로벌 알츠하이머 치료제 시장 규모 연평균 6.5%씩 지속 성장 예상

FDA, 아밀로이드 플라그 조기 발견하는 체외진단 테스트 마케팅 허용

전 세계 143개 신약 후보물질 임상 시행 ... 3상 진행중인 물질은 31개

원인조절치료제가 119개로 가장 많아 ... 3상의 67%로 큰 비중 보여

국내 기업도 치료제 개발 적극적 ... 잼벡스·차바이오텍·아리바이오 등
  • 박민주
  • admin@hkn24.com
  • 승인 2022.05.30 13:57
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치매
[사진=헬스코리아뉴스 D/B]

[헬스코리아뉴스 / 박민주] 알츠하이머병(Alzheimer’s disease)은 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌 질환으로, 국내 65세 이상 치매 환자 4명 중 3명은 알츠하이머형 치매다. 알츠하이머병은 정확한 발병 기전과 원인이 알려지지 않았지만, 뇌 속에 존재하는 아밀로이드 베타(Aβ)와 과인산화 타우(Hyperphospohrylated Tau) 단백질 등 이상 단백질이 뇌 속에 쌓이는 것이 원인일 것으로 예상되고 있는 상황이다. 

IMARC 리서치 자료에 의하면, 글로벌 알츠하이머병 치료제 시장 규모는 2020년 63억 4000 만 달러에 달한다. 이는 2021년부터 2026년까지 연평균성장률(CAGR) 6.5%를 보이면서 점차 확대될 것으로 전망되고 있다.

30일 한국바이오협회가 발간한 브리프 '알츠하이머병의 진단과 치료제 개발 동향'에 따르면, 현재까지 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 알츠하이머병 약물들은 인지 기능을 개선하고 증상을 완화하는 목적 위주다. 

근본적인 치료제로는 최초로 허가를 받은 바이오젠의 '아두헬름(Aduhelm, 성분명: 아두카누맙·Aducanumab)'의 경우, 중증 알츠하이머병을 대상으로 한 임상 3상 시험에서 충분한 유효성을 입증받지 못했다. 이에 임상 4상을 진행하는 조건으로 조건부 허가(가속 승인, Accelerated Apporval)를 받은 상황이다.

치매는 증상 발병 10~20년 전부터 뇌의 병변이 나타나는 것으로 알려지면서, 바이오마커를 활용한 조기진단법 개발의 중요성이 더욱 강조되고 있다. 알츠하이머병 진단 바이오마커는 조기진단에서의 활용을 위해 높은 재현성(reproducibility), 특이도(specificity)와 민감도(sensitivity)가 요구되며, 실제 임상에서 활용이 가능해야 한다. 

 

알츠하이머병 진단 및 바이오마커(Biomarker) 개발 동향

알츠하이머병 초기 단계(preclinical 또는 prodromal 단계)에서의 조기진단 및 새로운 알츠하이머병 바이오마커의 사용은 치료제 개발에서 매우 효과적인 전략으로 활용될 수 있다. 최근에는 진단기술이 발달해 환자의 뇌척 수액으로부터 아밀로이드 베타와 타우 단백질을 측정해 질환 감별이 가능하다. 

이와 관련해 지난 4일, 미국 FDA는 아밀로이드 플라그의 조기발견을 위한 최초의 '루미펄스 G β-아밀로이드 레티오'[Lumipulse G β-Amyloid Ratio(1-42/1-40)] 체외진단(IVD) 테스트에 대한 마케팅을 허용했다. 루미펄스 테스트는 인간의 뇌척수액에서 발견되고 플라그 형성이 가능한 특정 단백질인 아밀로이드 베타 1-42와 1-40 농도의 비율을 측정하는 방식이다. 의료진이 환자의 특징적인 징후를 발견하는데 도움이 된다.

승인은 ADNI(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative) 샘플에 대한 임상 연구의 안전성 및 효능 데이터를 기반으로 이뤄졌다. 양성 결과가 나온 사람의 97%는 PET 스캔에서 아밀로이드 플라그를 확인했고, 음성 결과가 나온 사람의 80%는 음성 아밀로이드 PET 스캔을 보였다.

하지만 양전자방출단층촬영(PET) 또는 뇌척수액을 이용한 바이오마커 분석을 통한 알츠하이머병 조기 진단은 확실한 진단에 비해 한계점이 존재한다. PET 검사는 비용적으로 큰 부담이 있어 수많은 환자를 대상으로 범용 적으로 적용하기에는 어렵고, 뇌척수액 검사 법의 경우 침습적이라는 단점이 있다. 

이에 기존 검사의 단점 보완이 가능한 대안으로 혈액 내 바이오마커 기반의 알츠하이머 병 진단 연구가 활발하게 진행되고 있다. 유망한 혈액 내 알츠하이머병 바이오마커로 아밀로이드베타(Aβ), 타우(Tau), 인산화 타우(phosphor-Tau)가 알츠하이머병 증상과 직접적인 마커로 알려져 있다. 미세신경섬유 경쇄(Neurofilament light chain, NfL), 교섬유산성단백 질(Glial fibrillary acidic protein, GFAP)등도 신경독성에 따른 마커로 주목받고 있다. 이 밖에 다양한 혈액진단 검사 및 대사체학 기반 검사 등을 추가해 알츠하이머병에 대한 진단 정확도, 민감도, 특이도 등 진단 성능을 향상시킬 수 있는 진단 방법이 지속적으로 개발되고 있다.

[자료=한국바이오협회 제공]
[자료=한국바이오협회 제공]

 

글로벌 알츠하이머병 신약 파이프라인 분석

코로나 19의 장기화로 임상 환자 모집 등의 어려움을 겪거나 연구가 중단 및 지연되는 일이 빈번하게 일어남에도 불구하고, 2021년 알츠하이머병 치료제 개발 영역에 는 여전히 다양한 연구들이 시도되고 있다. 전세계 약 5000만 명으로 추산되는 알츠하이머병 환자가 매년 지속적으로 증가하고, 알츠하이머병으로 인해 고조된 공중 보건 위기(Public health crisis) 등에 따라 알츠하이머병을 예방 및 지연하고, 원인을 치료하기 위한 치료제 개발 필요성이 더욱 커지게 되었다.

미국국립보건원이 운영하는 임상시험정보사이트(clinicaltrials.gov)에 따르면, 2022년 1월을 기준으로 전 세계에서 143개 신약 후보물질에 대한 172건의 임상시험이 시행됐다. 상용화에 가장 근접한 임상 3상에 진입한 신약 후보물질은 31개(임상 47건)이며, 임상 2상은 82개(임상 94건), 임상 1상은 30개(임상 31건) 등이다. 

원인조절치료제(Disease-modifying therapy, DMT)는 143개의 전체 후보 물질 중 119개 (83.2%)로 대부분을 차지했다. DMT의 종류는 저분자 의약품 79개(66.4%), 바이오의약품 40개(33.6%)로 구분됐으며, DMT 용도의 후보물질 임상은 아밀로이드 베타 표적 계열이 20개(16.8%), 타우 단백질 표적 계열이 13개(10.9%)로 나타났다.

DMT 이외에도 인지기능 강화제(Cognitive enhancer) 14개(9.8%), 신경정신행동 증상 개선제(Neuropsychiatric and behavioral)가 10개(6.9%) 등 후보 물질이 임상을 진행했다. 

[자료=한국바이오협회 제공]
[자료=한국바이오협회 제공]

상용화를 목표로 하는 임상 3상 현황의 경우, 31개 신약 후보물질에 대해 총 47건의 임상이 진행됐으며, 알츠하이머병 치료에 대한 약물이 용도별로 다양하게 분포됐다. DMT 임상이 67.8%로 대부분을 차지하며, 증상조절제(Neuropsychiatric Symptom)가 16%, 인지증진약물(cognitive enhancers)가 16%를 차지했다. 

DMT의 3상을 구체적으로 살펴보면, 알츠하이머병의 주요한 원인 물질인 아밀로이드 베타를 표적으로 하는 임상이 29%, 신경계 가소성 및 보호(Synaptic plasticity/Neuroprotection)를 표적으로 하는 임상이 19% 등으로 나타났다. 

[자료=한국바이오협회 제공]
[자료=한국바이오협회 제공]

 

국내 알츠하이머병 치료제 개발 동향

국내 바이오제약 기업도 줄기세포치료제, 펩타이드 의약품 등 알츠하이머병 치료제 개발을 활발히 진행하고 있다. 젬백스앤카엘은 식약처로부터 중증 알츠하이머병 환자를 대상으로 펩타이드의약품에 해당되는 'GV1001'에 대해 3상 임상시험을 승인받았으며, 차바이오텍은 줄기세포 치료제 기반의 알츠하이머병 치료제를 개발 중이다. 아리바이오는 단일 기전 약물에 집중해 온 다국적 제약사들과는 다르게, 약물 하나로 여러 작용을 하는 '다중기작' 약물을 개발 중이다. 에이비엘 바이오는 바이오 항체 치매신약을 개발하고 있다. 

이밖에 셀트리온은 국내 경피용약물전달시스템(DDS) 개발 기업 '아이큐어'와 공동개발을 통해 알츠하이머병 치매 치료용 도네페질(Donepezil) 패치제에 대한 식약처 품목허가를 획득하는 등 국내 기업들은 경구제·주사제 이외에도 다양한 제형의 임상 및 상용화를 진행하고 있다.

[자료=한국바이오협회 제공]
[자료=한국바이오협회 제공]

한국바이오협회 바이오경제연구센터는 "알츠하이머병은 다른 퇴행성 뇌질환보다 조기진단을 통한 치료가 필수적으로 요구된다. 하지만 현재까지 아밀로이드 바이오마커 이외에 증명 및 승인되어 실제 임상적으로 적용되고 있는 마커는 많지 않다"면서 "알츠하이머병의 임상 진단을 위한 바이오마커의 조건으로 높은 민감도(Sensitivity)와 특이도(Specifity)가 요구됨을 감안했을 때, 향후 진단 개발법에도 이러한 점이 충분히 고려되어야 할 것이다. 현재까지의 후보 바이오마커 및 진단 방식을 조합한 형태로 접근한다면, 조기 발견에 대한 해답을 찾을 수 있는 확률이 높아질 것으로 예상된다"고 밝혔다.

이어 "치료제 개발의 경우 성공률이 매우 낮고, 최근 임상 3상에서 실패하는 경우가 다수 발생하고 있다. 하지만 치료제 시장을 빠르게 선점하기 위해 전 세계적으로 170여 개의 파이프라인에 대한 연구가 진행되고 있다"며 "치료제 신약 개발에 대한 성공 확률이 낮은 만큼, 정부의 적극적인 지원 및 민간 기업의 수요에 대응하기 위한 장기적인 전략과 투자가 중요할 것"이라고 전했다. 

그러면서 "알츠하이머병 치료제 개발현황 중 원인조절치료제(DMT)의 연구가 가장 많다는 것은 전세계적으로 알츠하이머병의 근원적인 치료를 위한 방법을 모색하고 있다는 의미"라며 "앞으로의 알츠하이머병 치료제는 '완화'의 개념이 아닌, 명확한 원인 '치료'의 개념으로 변화 해야 할 것"이라고 말했다. 


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