휴온스, 화학연과 개발 중인 간질환 치료 신약 정체는?
휴온스, 화학연과 개발 중인 간질환 치료 신약 정체는?
세포자멸괴사 단백질 ‘MLKL’ 표적 물질 … MLKL 분해해 간질환 억제

NASH·ATH, MLKL 발현 현저히 증가 … MLKL 억제시 간기능 정상화

“신약후보물질 MLKL 수용체 결합력 우수 … 세포괴사 억제율도 높아”
  • 이순호
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  • 승인 2022.05.04 06:01
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휴온스그룹 판교 신사옥
휴온스그룹 판교 신사옥 [사진=헬스코리아뉴스 D/B]

[헬스코리아뉴스 / 이순호] 휴온스가 한국화학연구원과 공동 개발 중인 간질환 치료 신약의 윤곽이 드러났다. 세포자멸괴사(네크로톱시스·Necroptosis) 단백질인 ‘MLKL’(Mixed Lineage Kinase Domain-Like Protein)을 표적으로 한 물질인데, 극히 일부 제약·바이오 기업들만 관련 분야 연구를 진행 중이어서 상용화 성공 시 시장 선점 효과가 클 것으로 기대된다.

특허청은 휴온스와 한국화학연구원이 지난해 9월 공동출원한 ‘MLKL 결합 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도’ 특허 발명을 최근 공개했다.

MLKL은 RIP1(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1) 및 RIP3와 함께 세포사멸을 유도하는 단백질이다. RIP1, RIP3, MLKL은 서로 순차적이고 유기적으로 작용해 네크로톱시스 프로그램을 가동, 세포를 파괴한다.

MLKL은 네크로톱시스 프로그램의 마지막 단계에 관여하는 단백질이다. RIP1, RIP3 단계를 거쳐 인산화 및 올리고머화가 진행된 MLKL은 세포막으로 이동해 구멍을 형성, 네크로톱시스를 유도한다.

네크로톱시스는 암, 자가면역질환, 감염성 질환 등 많은 질환 다양한 질환과 연관이 있는 것으로 알려졌다. 이 때문에 제약업계에서는 네크로톱시스 프로그램을 조절하는 단백질에 관한 연구가 최근 활발히 진행되고 있다. 그러나, RIP1, RIP3와 달리 MLKL에 관한 연구는 아직 초기 단계다.

이러한 가운데 휴온스와 한국화학연구원은 MLKL에서 네크로톱시스 관련 질환, 그중에서도 간질환 극복의 실마리를 발견하고 공동연구에 나섰다.

일례로 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 환자와 NASH 유도 마우스 병리 모델에서는 MLKL의 인산화 및 총 MLKL 수치는 물론, 네크로톱시스가 크게 증가한 것으로 보고된 바 있다.

자가면역간염 (autoimmune hepatitis, AIH) 환자와 AIH 유도 마우스 병리 모델의 간 조직에서도 MLKL 발현 및 활성 증가는 물론, 이에 따른 네크로톱시스 증가가 관찰됐는데, MLKL 유전자의 결손을 유발하자 간 손상 수치인 ALT와 AST가 정상 수준으로 감소하고 세포사멸이 억제되는 것이 확인됐다.

휴온스와 한국화학연구원은 이러한 점에 착안해 지난 2018년 간질환 치료제 공동연구 협약 체결하고 MLKL 분해 신약 개발에 착수했다.

휴온스는 한국화학연구원의 하재두, 황종연 박사팀과 1년간의 공동연구를 진행, 간질환 치료에 효과를 보이는 유망한 단백질 분해 유도제를 발굴하고 2019년 추가로 기술이전 계약을 체결해 해당 유도제에 대한 독점권을 확보했다.

휴온스와 한국화학연구원이 개발 중인 간질환 신약은 유비퀴틴-프로테아솜 단백질 분해 기전을 이용해 MLKL와 네크로톱시스 관련 질환을 치료하는 것이 특징이다.

유비퀴틴은 수명이 다한 단백질에 달라붙어 분해 과정을 일으키는 작은 단백질 분자다. 유비퀴틴이 부착된 단백질은 단백질 분해 효소인 프로테아솜에 의해 분해가 유도된다. 휴온스와 한국화학연구원이 개발 중인 신약은 MLKL을 유비퀴틴화해 프로테아솜이 MLKL을 분해토록 하고 네크로톱시스를 억제하는 기전으로 질환을 치료하는 것이 특징이다.

휴온스와 한국화학연구원은 특허출원 명세서를 통해 “세포사멸과 염증반응을 동반하는 NASH, AIH 등의 간 질환에서 네크로톱시스와 MLKL이 중요한 인자로 MLKL 단백질은 간 질환 치료제 개발을 위한 새로운 타깃이 될 수 있다”며 “(현재 개발 중인 후보물질들은) MLKL 수용체와 우수한 결합력을 보였고, 그중 일부 화합물은 50% 이상의 높은 세포괴사 억제율을 보였다”고 설명했다.

휴온스의 사업보고서를 살펴보면, 이 회사는 간질환 치료 신약 ‘HUC1-259’(프로젝트명)를 개발 중이다. 회사 측이 ‘HUC1-259’에 대한 구체적인 정보를 공개하지 않고 있으나, 연구시작일(기술도입일)이 2018년 4월인 것을 고려하면 한국화학연구원과 공동 개발 중인 간질환 치료 신약으로 추정된다.

휴온스와 한국화학연구원은 ‘HUC1-259’ 후보물질 수십여 종에 대한 실험과 선별 작업을 진행 중인데, 내년까지 상업적 개발을 진행할 후보물질 도출을 완료한다는 계획이다.


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