자가면역 질환 치료 또 하나의 희망 발견
자가면역 질환 치료 또 하나의 희망 발견
한양대 최제민 교수 연구팀, 연구성과 국제 학술지 게재

“면역세포 과도한 활성 제어하는 펩타이드 개발”
  • 박민주
  • admin@hkn24.com
  • 승인 2021.07.27 12:00
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한양대학교 생명과학과 최제민 교수 [사진=한국연구재단 제공]
한양대학교 생명과학과 최제민 교수 [사진=한국연구재단 제공]

[헬스코리아뉴스 / 박민주] 자기 세포를 공격하는 면역세포의 과도한 활성을 줄여주는 펩타이드가 국내 연구팀에 의해 소개됐다. 이번에 소개된 펩타이드는 면역세포의 과도한 활성을 제어하는 조절 T세포의 분화를 도와, 지속적인 자가면역질환 및 재발 억제에 유리한 전략이 될 것으로 기대를 모으고 있다.

한양대학교 생명과학과 최제민 교수 연구팀은 다발성 경화증과 같은 자가면역질환에서 둔화된 조절 T세포의 분화를 촉진할 수 있는 펩타이드를 설계하고, 동물모델을 통해 펩타이드의 분화촉진 효과를 확인했다고 밝혔다. 이번 연구 결과는 지난 21일 국제학술지 ‘어드밴스드 사이언스(Advanced Science)’에 게재됐으며, 저널의 표지로 선정됐다.

Advanced Science 커버이미지 (2021년 7월 21일 게재, 제14호)CTLA-4 펩타이드(그림에서 노란색으로 표시)는 혈관뇌장벽을 투과하여 뇌와 척수 내에 있는 T 세포(그림에서 왼쪽 상단에 있는 세포)에 전달될 수 있다. CTLA-4 펩타이드가 T 세포에 전달되면, 조절 T 세포(그림에서 날개달린 천사로 표현)로 분화하여 Th17 세포 (그림에서 날개달린 악마로 표현, 다발성 경화증에서 염증반응을 일으키는 세포)의 염증반응을 조절, 다발성 경화증의 병증을 조절한다는 전략을 이미지로 표현했다.[그림설명 및 그림제공 : 한양대학교 김길란 연구원]
Advanced Science 커버이미지 (2021년 7월 21일 게재, 제14호)
[그림설명 및 제공 : 한양대학교 김길란 연구원]

면역세포의 과도한 활성은 자기 세포를 공격하는 자가면역질환으로 이어질 수 있는데, 실제 이들 질환에서는 면역세포의 활성을 조절하는 조절 T세포의 수와 기능이 저하되어 있다. 환자의 혈액세포에서 조절 T세포를 분리해 체외에서 증식하고, 다시 체내로 주입하는 치료법이 적용되고 있지만 체외에서 증식된 세포가 체내에서 기능하는 데에는 한계가 있었다. 이에 체내에서 조절 T세포의 분화를 도울 수 있는 방법에 대한 연구가 이뤄지고 있었다.

연구팀은 조절 T세포에 많이 존재하는 ‘CTLA-4’ 단백질을 이용했다. ‘CTLA-4’는 면역 활성 조절에 필수적이라고 알려져 있는데, 조절 T세포의 분화를 유도하는 능력에 대해서는 알려진 바가 없었다. 연구팀은 ‘CTLA-4’의 신호전달 도메인에 세포막을 잘 통과하는 펩타이드 조각을 연결한 펩타이드를 설계했다. 혈액 등에 ‘CTLA-4’를 노출하면 세포 및 조직 내에 효과적으로 들어가 조절 T세포의 분화를 도울 것으로 기대했다.

연구팀은 실제 다발성경화증 환자 유래 세포 및 다발성 경화증 생쥐모델에 이 펩타이드를 투여하고, 생체 내에서 조절 T세포의 분화가 촉진돼 그 수가 늘어나는 것을 확인했다. 특히 투여를 중단하더라도 약 100일까지 효과를 보였다고 연구팀은 설명했다. 한편 조절 T세포를 없애는 항체를 투여하자 펩타이드 투여에 따른 염증 완화 효과가 사라져, 펩타이드의 작용 표적이 조절 T세포임도 확인했다.

다만 실제 응용을 위해서는 안전성과 안정성을 고려한 최적화된 펩타이드 서열 도출을 위한 추가 연구 및 실제 환자에서의 임상연구 등이 필요한 상황이다.

이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업, 중견연구자지원사업, 뇌과학원천기술개발사업의 지원으로 수행됐다.

CTLA-4 펩타이드를 통해 조절 T 세포를 증가시켜 다발성경화증을 억제한다1) CTLA-4 단백질의 세포내 도메인(cytoplasmic domain, Y자 모양 빨간색으로 표시)을 혈관 뇌장벽(Blood-brain barrier)를 투과할 수 있는 세포 투과 펩타이드 서열인 dNP2 (초록색)와 연결해 dNP2-ctCTLA-4 펩타이드를 개발했다. 이 펩타이드는 T 세포 내로 전달되며, 조절 T 세포를 증가시킨다.2) 이 펩타이드의 라이신(lysine) 아미노산 도메인이 조절 T 세포 증가 기능에 중요하게 작용하며, 빅데이터 분석 연구인 염기서열 분석 및 단백질 분석을 통해 TGF-β 하위 신호를 증가시키는 기작을 확인했다.3)  이 펩타이드의 라이신 도메인과 PKC-η 단백질간의 결합으로 TGF-β 하위 신호를 증가시키며 조절 T 세포에 중요한 전사인자(transcription factor)인 Foxp3를 증가시켜 조절 T 세포를 유도한다.4) 이 펩타이드는 다발성 경화증 동물모델과 정상인 및 환자 혈액세포에서 조절 T 세포를 증가시키며, 병증의 장기간 조절 및 재발 억제 효과를 가진다.그림설명 및 그림제공 : 한양대학교 김길란 연구원
CTLA-4 펩타이드를 통해 조절 T 세포를 증가시켜 다발성경화증을 억제함

1) CTLA-4 단백질의 세포내 도메인(cytoplasmic domain, Y자 모양 빨간색으로 표시)을 혈관 뇌장벽(Blood-brain barrier)를 투과할 수 있는 세포 투과 펩타이드 서열인 dNP2 (초록색)와 연결해 dNP2-ctCTLA-4 펩타이드를 개발했다. 이 펩타이드는 T 세포 내로 전달되며, 조절 T 세포를 증가시킨다.
2) 이 펩타이드의 라이신(lysine) 아미노산 도메인이 조절 T 세포 증가 기능에 중요하게 작용하며, 빅데이터 분석 연구인 염기서열 분석 및 단백질 분석을 통해 TGF-β 하위 신호를 증가시키는 기작을 확인했다.
3)  이 펩타이드의 라이신 도메인과 PKC-η 단백질간의 결합으로 TGF-β 하위 신호를 증가시키며 조절 T 세포에 중요한 전사인자(transcription factor)인 Foxp3를 증가시켜 조절 T 세포를 유도한다.
4) 이 펩타이드는 다발성 경화증 동물모델과 정상인 및 환자 혈액세포에서 조절 T 세포를 증가시키며, 병증의 장기간 조절 및 재발 억제 효과를 가진다.
[그림설명 및 제공 : 한양대학교 김길란 연구원]
CTLA-4 펩타이드의 다발성경화증 재발 억제 효과다발성 경화증은 증상이 완화되었다가 다시 악화되며 재발한다. 다발성 경화증 동물모델에서 CTLA-4 펩타이드 처리 후 중단하더라도 약 100일까지 재발 조절 효과가 나타나는 것을 확인했다.[그림설명 및 그림제공 : 한양대학교 김길란 연구원]
CTLA-4 펩타이드의 다발성경화증 재발 억제 효과

다발성 경화증은 증상이 완화되었다가 다시 악화되며 재발한다. 다발성 경화증 동물모델에서 CTLA-4 펩타이드 처리 후 중단하더라도 약 100일까지 재발 조절 효과가 나타나는 것을 확인했다.
[그림설명 및 제공 : 한양대학교 김길란 연구원]
CTLA-4 펩타이드에 의한 환자의 조절 T 세포의 분화 증가다발성 경화증 환자의 혈액세포에 CTLA-4 펩타이드를 처리(오른쪽 dNP2-ctCTLA-4라고 표시)하자 펩타이드를 처리하지 않은 대조군(왼쪽 CTRL이라고 표시)에 비해 조절 T 세포의 중요한 전사인자인 Foxp3가 증가했다. 유세포 분석기를 통해 Foxp3를 발현하는 세포가 증가했음을 확인(왼쪽)했고, 그에 대한 반복실험 결과(오른쪽)를 나타냈다. 그림설명 및 그림제공 : 한양대학교 김길란 연구원
CTLA-4 펩타이드에 의한 환자의 조절 T 세포의 분화 증가

다발성 경화증 환자의 혈액세포에 CTLA-4 펩타이드를 처리(오른쪽 dNP2-ctCTLA-4라고 표시)하자 펩타이드를 처리하지 않은 대조군(왼쪽 CTRL이라고 표시)에 비해 조절 T 세포의 중요한 전사인자인 Foxp3가 증가했다. 유세포 분석기를 통해 Foxp3를 발현하는 세포가 증가했음을 확인(왼쪽)했고, 그에 대한 반복실험 결과(오른쪽)를 나타냈다. 
[그림설명 및 제공 : 한양대학교 김길란 연구원]

 


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유인숙 2021-12-16 00:02:19
저는 40대 중반에 베제트병이 있다는 것을 알게되어 15년정도 약을 먹고 있습니다 나이가 들면서 더욱 힘들어 제가 살아 있ㄴ동안 자가면역질환이 치료가 될지 항상 소원처럼 생각하고 간절히 바랍니다 지금 내용을 읽고 너무 기대가 되고 꼭 자가면역질환자들의 치료가 되는 길이 열리길 바라며 희망을 가져도 되나요

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