키나아제 프로탁 화합물 이제 지도로 쉽게 본다
키나아제 프로탁 화합물 이제 지도로 쉽게 본다
연대의대 심태보 교수, 美 의과학자 2명과 키나아제 단백질 분해하는 프로탁 연구

프로탁 기술로 분해 가능한 212종 키나아제 확인 및 키나아제 150종 이상 발굴 
  • 박민주
  • admin@hkn24.com
  • 승인 2020.12.11 11:54
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연세대학교 의과대학 의생명과학부 심태보 교수

[헬스코리아뉴스 / 박민주] 연세대학교 의과대학 의생명과학부 심태보 교수(사진)가 포함된 연구팀이 키나아제 프로탁 화합물의 화학구조와 특성 사이의 상관관계를 지도 형태로 작성했다. 키나아제 프로탁 설계를 용이하게 하고, 우수한 프로탁 화합물 탄생에 대한 기대감을 높였다는 평을 받고 있다. 

심태보 교수는 이번 연구를 하버드의대/다나-파머 암연구소(Dana-Farber Cancer Institute)의 Nathanael S. Gray 교수, Eric S. Fischer 교수와 공동으로 수행했다. 

세포 내 신호전달 기능을 담당하는 인산화효소 키나아제(kinase)는 혁신 신약개발의 분자 표적으로서 주목받고 있다. 약물의 표적단백질을 분해하는 전략은 현재 신약개발에서 중요한 비중을 차지한다. 프로탁(PROTAC, proteolysis-targeting chimaera) 화합물은 유비퀴틴 프로테아좀 체계를 이용해 약물의 분자표적 단백질을 분해한다. 

연구팀은 키나아제 단백질(유사키나아제 포함 600종 이상으로 구성)을 분해할 수 있는 프로탁 연구에 집중했다. 다양한 다중표적 키나아제 저해제들을 논리적으로 분류하고 선택해 프로탁 화합물들을 설계-합성했다. 이후 세포투과도·리가아제 참여도·화학구조를 기반으로 91종의 프로탁 화합물을 선별, 발췌했다. 

연구팀은 91종의 키나아제 프로탁 화합물을 다양한 기법의 화학단백질체학(multiplexed TMT, KiNativ 등)으로 해석해 프로탁 기술로 분해 가능한 212종의 키나아제(유사키나아제 포함)군을 확인했으며, 지금까지 보고되지 않았던 분해 가능 키나아제 150종 이상을 발굴했다.

연구팀은 표적 참여도와 분해 용이도 연구도 수행했다. 이를 통해 표적참여는 관찰되나 분해되지 않는 4종의 키나아제(CAMKK2, DNAPK, IKKe, JAK2)를 발굴하기도 했다.

 

프로탁 화합물 특성 지도(위)와 특성작용 관련 이해 모식도(아래) © 2020 Elsevier Inc
프로탁 화합물 특성 지도(위)와 특성작용 관련 이해 모식도(아래)
© 2020 Elsevier Inc

연구팀은 프로탁 화합물에 의한 키나아제 분해는 p97(AAA+ hexameric ATPase) 풀림 활성에 의존적이라는 점과 더불어 지금까지 안정적이며 생산적인 삼중 복합체 형성이 프로탁 화합물 분해능에 필수 요건으로 간주 됐으나, 이번 연구를 통해 삼중 복합체가 검출되지 않은 다수 키나아제도 분해됨을 확인했다. 일시적 또는 미량의 삼중 복합체 형성으로도 분해 가능한 키나아제들이 존재함을 밝히기도 했다. 

심교수는 "91종의 키나아제 프로탁 화합물 군이 지닌 각각의 화학구조와 분해능-선택성을 포함한 다양한 특성 사이의 상관성을 밝혀낸 지도가 제작돼 키나아제 프로탁 설계 개발이 한층 더 발전할 것으로 믿는다"며 "키나아제 분해제의 효율적 설계를 위한 통합 지침을 제공했다는 점을 이번 연구의 커다란 성과로 생각한다"고 말했다.

연구결과는 생물학 분야 세계 최고 학술지 CELL에 'Mapping the Degradable Kinome Provides a Resource for Expedited Degrader Development (단백질 분해제의 신속한 개발에 활용되는 분해 가능한 키놈 지도 작성)' 이라는 제목으로 최근 게재됐다.

이번 연구는 과학기술정보통신부의 '연구재단 후보물질도출사업'과 한국과학기술연구원(KIST)의 '기관고유사업' 지원을 받아 수행됐다. 


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