활성산소종과 글루타치온 모두에 분해될 수 있는 디셀레나이드 나노약물전달체가 세포질 내에서 활성산소종 소비를 통해 분해될 때 산화·환원 균형이 환원 쪽으로 기울어져 항암제의 산화능을 감소시키고, 결과적으로 반감된 항암 효과를 보이지만, 글루타치온 소비를 통해 분해될 때 산화·환원 균형이 산화 쪽으로 기울어져 항암제의 산화능을 증가시키고, 결과적으로 항암 시너지 효과를 얻을 수 있다.
[헬스코리아뉴스 / 박원진] 체내 표적부위에서 약물을 방출하는 것에서 나아가 약물의 작용을 도와 시너지 효과를 낼 수 있는 약물전달체가 개발됐다.
가톨릭대학교 약학대학 강한창 교수 연구팀은 세포 내 산화·환원에 반응하는 디셀레나이드 기반 약물전달체가 항암제의 작용을 도울 수 있음을 세포 및 동물 실험을 통해 확인했다고 16일 밝혔다. 디셀레나이드(diselenice)는 셀레늄(Se) 두 분자가 화학결합한 화합물로 산화 및 환원 조건 하에서 생분해되는 특성을 보인다.
연구팀에 따르면 자극 감응성 약물전달체는 특정조건에서 스스로 반응하면서 안에 탑재된 약물을 방출한다. 온도, 산성도, 화학물질, 효소 등 세포의 다양한 물리화학적 자극이나 효소활동 등에 반응, 분해되거나 또는 크기가 변화는 원리다.
디셀레나이드 결합이 포함된 화합물 역시 세포 내 화학물질인 글루타치온(항산화물질)과 활성산소(산화물질) 모두에 의해 분해될 수 있어 자극감응성 약물전달체의 좋은 구성성분이 될 수 있다.
연구팀의 이번 연구는 세포 내 활성산소와 글루타치온이 공존하는 만큼 이 둘을 모두 고려한 약물전달체의 개발 필요성에서 비롯됐다.
연구팀은 활성산소보다 글루타치온이 디셀레나이드를 더 잘 분해하는 것을 알아내고 항산화물질 글루타치온이 활성산소보다 더 빠르게 소비되면서 산화스트레스가 가속화되는 것을 알아냈다.
특히 암세포는 활성산소의 산화능과 글루타치온의 항산화능이 모두 정상세포에 비해 상대적으로 높다. 때문에 글루타치온에 의한 디셀레나이드 분해가 정상세포에 비해 더 빠르게 일어나면서 항산화능이 급격히 감소, 산화스트레스로 인해 암세포만 선택적으로 죽게 되는 원리를 밝혀냈다.
실제 암세포에 디셀레나이드 약물전달체에 독소루비신(항암제 일종)을 탑재하여 처리하자 독소루비신 단독처리시 보다 암세포 사멸 능력이 2배 우수한 것으로 나타났다.
연구팀은 이같은 사실을 대장암 생쥐모델을 통해서도 이를 확인했다. 고용량(5 mg/kg 2회 주사)의 독소루비신 만을 투여했을 때 보다 저용량의 독소루비신(10분의1 농도)을 디셀레나이드 약물 전달체에 탑재해 투여한 경우 종양크기의 감소가 1.9배 더 높게 나타났다.
연구팀은 암 뿐 아니라 다른 질병 내의 산화능과 항산화능을 조절하여 시너지 약효를 기대, 디셀레나이드 약물전달체의 병용과 관련한 후속연구를 지속할 계획이다.
이번 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 중견연구사업과 기초연구실후속 연구사업의 지원으로 수행됐다. 연구 성과는 소재 분야 국제학술지 ‘어드밴스드 펑셔널 머티리얼즈(Advanced Functional Materials)’ 11월 9일자에 게재됐다.
[연구팀 이너뷰]
1. 어떤 계기로 연구를 하게 됐나?
“세포의 생존과 사멸은 세포 내의 산화·환원 균형(Redox balance), 산화능 및 환원능에 의해 영향 받고, 이들 인자는 질병 상태와 종류에 따라 상이하다. 특히 암세포와 정상세포 내의 산화·환원 균형은 크게 다르지 않지만, 암세포 내의 산화능과 환원능은 정상세포보다 4~10배 높다고 알려져 있다.
암세포에서 산화능을 증가시키거나 환원능을 감소시켜 세포 내 산화·환원 균형을 산화 쪽으로 크게 기울게 하여 생존 한계치를 넘기면 암세포를 사멸시킬 수 있다.
온도, 산성도, 화학물질, 효소 등과 같은 자극에 반응하여 원하는 조건에서만 약물이 방출되는 자극 감응성 약물전달체 연구가 활발하다. 산화·환원 균형을 토대로 세포 내 산화 자극인 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)과 환원 자극인 글루타치온 모두에 의해 분해될 수 있는 디셀레나이드를 구성 성분으로 하는 자극 감응성 약물전달체도 주목받고 있다.
그러나 활성산소종에 의한 디셀레나이드 분해는 세포 내 산화능의 감소를, 글루타치온에 의한 디셀레나이드 분해는 세포 내 환원능의 감소를 유발하기 때문에 각각 세포 생존 증가와 세포 사멸 증가의 상반된 결과를 야기한다.
따라서 자극 감응성 약물방출에만 초점을 맞추던 기존 전략에서 약물 전달체에 의해 유발될 수 있는 세포 내 변화까지 고려할 필요가 있다. 디셀레나이드 약물전달체에 의한 산화·환원 균형 조절이 약물 효과에 긍정적으로 작용하는지 부정적으로 작용하는지 이해할 필요가 있다.”
2. 연구내용에 대해 좀 더 설명해 달라.
“세포 내 농도에 해당하는 활성산소종 또는 글루타치온에 디셀레나이드 나노 약물전달체를 노출시켜, 이 약물전달체가 활성산소종 보다 글루타치온에 의해 더 빨리 분해되는 결과를 시험관에서 확인하고 나아가 세포 수준에서 추가 검증하였다.
디셀레나이드 분해 시, 세포 내 글루타치온 감소가 활성산소종 감소에 비해 크기 때문에 환원능 감소에 따른 산화능 증가를 나타나고, 결과적으로 산화·환원 균형은 산화 쪽으로 기울어지게 된다.
이 때, 정상세포의 낮은 환원능과 산화능은 산화·환원 균형이 산화 쪽으로 조금 변화되도록 만들지만, 암세포의 높은 환원능과 산화능은 산화·환원 균형을 산화 쪽으로 크게 변화되도록 하여, 암세포만 선택적으로 사멸시킬 수 있음을 확인하였다.
암세포에서 디셀레나이드 분해에 따른 세포 내 글루타치온의 감소와 항암제인 독소루비신에 의한 산화능 증가는 세포 내 산화·환원 균형을 산화 쪽으로 급격하게 변화되도록 만들어 독소루비신 단독 처리시 보다 암세포 사멸 능력이 약 2배 개선되는 효과를 보였다.
고용량(5 mg/kg 2회 주사)의 독소루비신 만을 투여했을 때 보다 저용량의 독소루비신(10분의 1)을 디셀레나이드 약물전달체에 탑재해 투여한 경우 대장암 생쥐모델에서 암성장 억제 능력이 약 1.9배 더 높게 나타났다. 특히, 유의미한 독성도 관찰되지 않았다.”
3. 이번 연구성과와 기대효과에 대해 설명해 달라.
“나노약물전달체 설계 시, 자극 감응성 약물방출 뿐 아니라 세포의 항상성, 생존, 사멸 등에 영향을 주는 인자들의 변화도 고려해야 한다는 사실을 확인하였다.
디셀레나이드 나노약물전달체의 경우, 세포 내 산화·환원 균형의 변화가 전달하는 약물의 효과를 증가시키는지 반감시키는지 이해를 통해 다양한 항암제와 플랫폼으로 사용될 수 있는 디셀레나이드 나노약물전달체가 접목된 병용 용법을 통한 항암 효과의 시너지를 도출할 수 있다.
염증, 대사질환 등 질병세포의 산화·환원 균형, 산화능, 환원능의 상이함을 이해함으로써, 산화·환원 균형을 산화 쪽으로 뿐만 아니라 환원 쪽으로 기울어지게 하여 세포를 빨리 죽게 하거나 생존율을 증진시킬 수 있는 실마리가 될 것으로 기대된다.”
