성균관의대 삼성서울병원 이명식 교수 연구팀은 세포내에서 단백질 발현을 조절하는 전사조절인자의 하나인 'NF-κB (Nuclear Factor Kappa B)'가 당뇨병을 일으키는 췌장소도세포사멸기전에 중요한 역할을 한다는 사실을 최초로 규명했다.
흔히 1형(청소년형) 당뇨병의 가장 중요한 발병 원인은 췌장소도세포가 싸이토카인(cytokine)에 의해 파괴되기 때문으로 알려져 있는데, 췌장소도세포사멸에서 NF-κB의 역할이 규명되기는 이번이 처음이다.
연구팀은 미국 UCSD의 Michael Karin 박사와의 공동 연구를 통해 NF-κB가 췌장소도세포사멸을 막는다는 것을 in vitro (생체 외)및 knockout mouse (유전자 결손 생쥐), transgenic mouse (형질 전환 생쥐)를 이용한 in vivo (생체 내) 동물실험에서 입증했다.
이를 통해 NF-κB 및 그 target인 XIAP (세포사멸조절단백질의 일종) 등을 이용해 췌장소도 세포사멸을 억제하고, 이를 이용한 당뇨병 치료제의 개발의 가능을 밝게 했다.
이명식 교수와 Dr. Michael Karin 은 2006년말에도 PNAS 지에 지방산이 JNK (c-Jun N terminal kinase, 인산화효소)를 통해 췌장소도세포기능을 억제하고 2형 당뇨병을 유발한다는 공동연구 결과를 게재한 바 있다.
이로써, NF-κB/JNK는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 양자 모두에서 췌장소도세포의 기능과 사멸을 조절하는 결정적인 물질임이 밝혀지게 됐다.
이번 연구결과는 30일자(미국시간) PNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 미국 국가과학아카데미회보) 인터넷판에 게재됐다.
췌장소도세포(Pancreatic Islet Cell) 란?
인슐린을 분비하여 혈당을 낮추는 세포로 β 세포가 췌장소도세포의 대부분을 차지하고 있다.
NF-κB (Nuclear Factor-kappa B ; 엔에프 카파비)란?
NF-κB는 세포내 단백질 발현을 조절하는 전사조절인자의 하나로, 원래 면역 세포에서 발견되었으나 그후 거의 모든 세포에 존재하며 염증 반응과 세포 사멸에 결정적 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다.
지난 수년간 Michael Karin 박사 팀에 의해 IKK가 NF-κB를 활성화 시킴과 NF-κB와 JNK 간의 상호 작용이 밝혀지면서 많은 난제가 해결되었고 임상적 응용의 가능성이 크게 높아지게 되었다. 최근에는 당뇨병과의 관계가 점차 드러나고 있으며, 그간 다른 연구자들이 오랫동안 연구하였음에도 불구하고 잘 알 수 없었던 기전을 knockout mouse 와 trasngenic mouse를 이용하여 규명하게 되었다.
Cytokine (싸이토카인) 이란?
세포간 상호 정보전달을 위한 단백질로서 세포의 사멸, 성장 등을 조절한다.
IKK (inhibitory kappa B kinase ; inhitory kappa B 인산화효소)
NF-κB 의 기능을 억제하고 있는 저해단백질을 인산화후 분해시켜서 NF-κB 기능을 활성화 시킨다.
JNK (c-jun N terminal Kinase ; c-jun 인산화 효소)
세포의 사멸과 성장에 중요한 전사인사인 c-jun를 활성화시키는 단백질로서, 최근에는 NF-κB 와 함께 신호전달체계에 상호작용함으로써 세포사멸을 조절하는 것으로 알려지고 있다.
XIAP (X-linked Inhibitory of Apoptosis ; 세포사멸 억제단백질)
세포가 TNF-α (cytokine의 일종)에 의해 자극을 받으면 세포내에서 NF-κB 가 활성화되고, 활성화된 NF-κB 가 세포사멸을 억제하는 조절 단백질들을 발현시키는데, 그 단백질 중의 하나다.
1형 당뇨병
일반적으로 청소년형 당뇨병으로 알려져있으며 인슐린을 만들어내는 췌장소도세포가 자기 면역세포의 공격을 받아 파괴되어 더 이상 인슐린을 만들어 내지 못하여 일어나는 질환.
2형 당뇨병
성인형 당뇨병이라고 하기도 하며 인슐린이 분비되기는 하나 인슐린이 작용하는 장기가 적절한 반응을 하지 않는 저항성을 보이는 질환. 연령이나 비만과 연관성을 보이며 당뇨병의 90% 이상을 차지한다.
IFN-γ (Interferon-gamma :인터페론 감마)
항바이러스, 면역조절을 하는 싸이토카인의 일종.
TNF-α (Tumor Necrosis Factor - alpha : 종양괴사인자)
종양의 괴사를 유도하고, 면역조절능력을 가지는 싸이토카인의 일종.
FFA (Free Fatty Acid : 유리지방산)
사람이 섭취한 지방이 체내 지방조직에 중성지방의 형태로 축적되다가 에너지원으로 사용하기 위해서 혈중에 FFA 형태로 방출하여 근육세포등에서 사용된다. 혈중에 분비된 FFA 가 사용되지 않고 농도가 증가하면 인슐린의 작용을 억제한다고 알려져있다.
STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription)
신호전달인자와 전사조절인자의 기능을 동시에 가지는 단백질로서 IFN-γ 의 신호전달에 중추적 기능을 한다.
