정상 세포에서는 세포 방어기전으로 작용하지만, 암세포에서는 암 특이 항원의 생성을 차단해 암세포가 면역체계를 회피해가는 것에 대해 중요한 단서를 제공하는 '돌연변이형 미완성 단백질의 생성억제 기전'이 국내 연구진에 의해 규명됐다.
이에따라 새로운 형태의 암 면역치료제 개발의 길이 열릴 것으로 기대되고 있다.
연세대 의과대학 김호근 교수팀은 과학기술부 프로테오믹스이용 기술개발사업단(단장 유명희 박사)의 지원을 받아 수행한 연구에서 이같은 성과를 거두었다고 24일 공식 확인했다.
이번 연구는 난센스 돌연변이가 발생한 유전자로부터 돌연변이형 미완성 단백질이 생성 되는 것을 단백질 번역단계에서 억제한다는 내용이다.
연구결과는 BT분야에 있어 세계적 권위의 인터넷 전문학술지인 공공과학도서관 생물학회지(PLoS Biology)인터넷판 4월23일자(한국시간 24일 오전 9시)에 게재됐다.
연구팀에 따르면 암을 비롯한 많은 유전성 질병의 발생은 난센스 돌연변이 함유 유전자와 관련 있다고 알려져 있다. 난센스 돌연변이 함유 유전자의 발생은 정상적인 유전자 염기서열 내에 일부 염기의 삽입 또는 소실로 인한 프레임쉬프트 돌연변이(frameshift mutation)에 의해 일어나는 경우가 가장 흔하다. 이 경우 반드시 전사체(mRNA) 중간에 미성숙 종결코돈(premature termination codon, PTC)이 형성될 뿐만 아니라, 종결코돈이 형성되는 곳까지 원래와는 전혀 다른 코돈이 배열된다.
난센스 돌연변이 함유 유전자가 발현되면 정상적인 유전자의 기능이 소실되는 것 외에도 암 특이적 항원이 생성된다.
미성숙 종결코돈을 가지는 전사체는 그대로 번역될 경우 정상보다 짧아진 돌연변이형 미완성 단백질을 만들게 되고 이 단백질은 세포에 유해한 작용을 한다. 따라서 이를 막기 위해 정상 세포에서는 난센스-매개 전사체 붕괴(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)라는 대사경로가 존재하여 난센스 돌연변이로 인해 발생한 미성숙 종결코돈을 가진 전사체를 제거한다.
하지만, 최근 연구에 의하면 난센스 돌연변이 유래 전사체들 중 일부는 이와 같은 난센스-매개 전사체 붕괴를 피해서 존재하는 것이 알려져 있다.
연구진은 대장암에서 나타나는 중요 돌연변이 유전자의 발현 양상을 조사하여, 난센스 돌연변이가 일어난 유전자들의 전사체 중 일부는 난센스-매개 전사체 붕괴를 피해 존재함에도 불구하고, 그 전사체로부터 번역과정을 거쳐 생성될 것으로 예상되는 단백질이 생성되지 않았음을 확인했다.
연구진은 또 다양한 실험을 통해 난센스-매개 전사체 붕괴를 피해 존재하는 전사체들은 단백질 번역(translation)이 억제되기 때문에 이러한 전사체들이 있더라도 돌연변이형 미완성 단백질이 검출되지 않는다는 사실을 증명함으로써, 기존에 알려진 난센스-매개 전사체 붕괴라는 대사 경로 이외에 난센스-매개 번역 억제(nonsense-mediated translational repression, NMTR)라는 새로운 대사경로가 존재함을 확인했다.
면역세포는 각 세포가 가지고 있는 단백질을 인지함으로써, 이 세포가 자신의 세포인지 아닌지를 판별한다. 따라서 암세포와 같은 특정 세포가 처음 보는 단백질을 가지고 있을 때는 면역세포가 암세포를 자신이 아닌 것으로 판단하고 공격하여 제거하게 된다.
김호근 교수는 이번 성과와 관련, "암세포가 난센스-매개 번역 억제 기전을 사용하여 항원으로 인식될 암 특이 단백질의 생성을 억제하고 있음을 발견했다"며 "이것은 암세포가 면역반응을 피하는 기전에 대한 중요한 단서를 제공하게 된 것"이라고 말했다.
이로써 향후 이 난센스-매개 번역 억제 기전을 타깃으로 하는 새로운 형태의 암 면역 치료제의 개발이 가능해지게 되었다고 김 교수는 덧붙였다.
◆미성숙 종결코돈(PTC; premature termination codon)이란=돌연변이 등에 의해 전사체의 단백질 번역 지역에 원래 존재하는 종결코돈보다 앞쪽에서 나타나는 종결코돈으로 단백질 생성이 조기에 끝나게 만든다.
◆ 난센스 돌연변이(nonsense mutation)란=유전자의 염기에 생긴 변화로 인해서 전사체에 존재하던 아미노산을 만드는 코돈이 미성숙 종결코돈으로 바뀌게 되는 돌연변이를 말한다.
◆프레임쉬프트 돌연변이(frameshift mutation)란=DNA상에 염기의 첨가 또는 결실이 생김으로써, 돌연변이가 생긴 뒤쪽부터 엉뚱한 단백질을 만드는 코돈의 변화가 발생한다. 이 경우 돌연변이가 생긴 뒷부분은 정상과는 다른 아미노산이 일부 첨가되고, 거의 대부분 미성숙 종결코돈이 나타나서 번역이 끝나게 된다.
◆난센스-매개 전사체 붕괴(NMD; nonsense-mediated mRNA decay) 란=미성숙 종결코돈을 가지는 전사체가 유해한 단백질을 생성하지 못하도록 변이 전사체를 인지해서 붕괴시키는 기작을 말한다.
◆난센스-매개 번역 억제(NMTR; nonsense-mediated translational repression) 이란=난센스-매개 전사체 붕괴기작을 피한 미성숙 종결코돈을 가진 전사체로부터 단백질이 생성되지 못하도록 (단백질) 번역을 억제하는 기작을 말한다.
