[헬스코리아뉴스 / 이지혜] 미국 식품의약국(FDA)이 최근 항암제의 가속 승인을 뒷받침하기 위한 임상시험 설계 권장사항 지침 초안을 발표했다. 해당 가이드라인이 확정된다면 임상에 더 많은 비용과 시간이 소요될 수 있어 바이오텍은 개발 전략 변경이 필요할 수 있다는 주장이 제기됐다.

키움증권 허혜민 연구원은 30일 “FDA 가이드라인이 실행된다면 바이오텍은 최종 승인을 목표로 할지, 가속 승인도 고려해야할지 고민이 필요하다”면서 “임상 중 표준 치료제나 대체 치료제가 변경될 위험이 있고 환자 모집에 추가비용과 시간이 소요될 것으로 보인다”고 전망했다. 

항암제를 가속 승인(Accelerated approval) 받으려면 단일군 임상시험(Single-arm trials)을 수행하는 것보다 무작위 대조 임상시험(RCT, Randomized-Controlled Trials)을 수행하는 것이 더 선호된다. FDA는 “단일 연구는 부작용이 발생하는 것을 발견하지 못하고 종양 진행과 생존에 관한 임상 혜택을 예측하는 데 있어서 제한적이라는 한계가 있다”고 지적했다. 

FDA는 지난 24일 ‘항암 치료제의 가속 승인을 지원하기 위한 임상시험 고려사항’ 지침 초안을 발표했다. 

FDA는 가속 승인을 위한 두가지 개발 방향을 권장했다. 우선 허가 전 별도의 RCT를 수행하는 식인데, 하나의 시험에서 반응률과 같은 조기 평가변수(endpoint)가 있는 임상시험을 진행하고, 두 번째 시험에서 임상적 효과 입증을 위해 무진행생존율(PFS)이나 전체 생존율(OS) 등 장기적 임상시험 평가변수를 쓸 수 있다.

단일(one-trial) 무작위 대조 임상시험(RCT)도 가능하다. 동일한 임상 시험에서 임상 효과를 입증하기 위해 장기적 임상 평가변수를 후속 추적 관찰한다. 

그동안 제약사들은 가속 승인을 위해 보통 단일군 시험 뒤 임상적 효과 확인을 위해 시판 후 시험을 실시해 왔다. 지난해 승인 받은 14건의 가속 승인 중 10건이 단일 연구였다. 2건은 무작위 연구가 아닌 다른 유형이었고, 2건은 무작위 연구 기반이었으나 대조군은 아니었다. 

때문에 많은 제약사들이 신약의 신속한 출시를 위해 일반적으로 단일 연구를 실행해 가속 승인을 받아왔지만 시판 뒤 시험 요구를 충족시키지 못해 퇴출되기도 했다. 대표적으로 키트루다가 특정 폐·위암에 가속 승인을 얻은 뒤 시판 후 시험 요구를 충족시키지 못했다. 유코닉(Ukoniq, umbralisib)의 경우에도 시장에서 퇴출됐다. 

FDA는 이 지침에 대해 5월 26일까지 공개 의견 수렴을 거칠 예정이다. 허 연구원은 “아직 실행된 것은 아니므로 지켜봐야 하지만 실행된다면 과거와 대비해 임상 개발에 시간과 비용이 더욱 많이 소요될 것”이라며 “향후 가속승인과 최종승인(Full approval)을 위한 2가지의 RCT를 진행해야 한다”고 예상했다. 

허 연구원은 “바이오텍은 최종승인을 목표로 할 지, 가속 승인도 고려해야할 지 고민이 필요하다”며 “임상 중에 표준 치료제나 대체 치료제가 변경될 위험이 있고 환자 모집에 추가 비용과 시간이 소요될 것으로 보인다”고 설명했다. 

그러면서 “지난 1월 용량 최적화(Dose-Optimization Draft Guidance)도 비용 부담이 되긴 마찬가지인데, IRA로 향후 약가 인하가 예상되어 수익성이 과거 대비 감소할 것으로 예상된다”며 “이러한 지침과 초안들이 환자에 혜택이 가는 것은 맞으나 항암제 개발에는 동기부여가 저하될 것으로 보인다”고 밝혔다. 

때문에 “바이오텍들은 FDA 규정 변경에 면밀한 관찰이 필요하며, 향후 개발 전략 변경이 필요할 수 있다”고 덧붙였다.  

◆단일 연구(Single-arm trials)란? 

단일 연구는 가장 간단한 시험 설계의 형태로 약물 치료 효능의 예비 증거를 얻기 위해 사용된다. 일반적인 효능 확인으로 사용되지 않는다.

치료의 효과가 플라시보 효과인지 구별할 수 없어 시험 결과 해석 복잡할 수 있다. 예를 들면, 만성 통증 치료를 위한 임상시험에는 위약 효과가 크기 때문에 적합하지 않다. 다만, 대조약의 옵션이 제한되어 있는 경우 단일 연구가 유일한 옵션일 수 있으며, 일반적으로 주로 종양학에서 시행된다. 최대 내약 용량(MTD)에서 효과를 확인하기 때문이다. 

단일 연구는 무작위 연구 진행 전 소규모 인구에서 안전성과 효능을 신속하게 확인하기 위해 사용되던 방식이다. 가속승인에서 사용되면서 충분한 데이터를 확보하기 위해 단일 연구가 확장됐다. 단일 연구의 문제는 반응율이 낮을 경우 해석이 어렵고 추후 측정되는 PFS와 OS가 나오기 전까지 안전성을 확인하기 어렵다. 

◆무작위 대조군 연구(Randomized-Controlled Trials)란?

무작위 대조군 연구는 2개 이상 치료군(치료제 vs 위약군)으로 무작위 배정된다. 치료 기간 동안 무작위 시험 참가자는 한 가지 치료만 받는다. 무작위 대조군 연구는 효과 비교를 확인할 수 있다는 점에서 매력적이나 임상 규모가 커져 비용이 단일 연구 대비 커지는 단점이 있다. 

[자료=키움증권 허혜민 연구원]

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