[오늘의 메디컬 핫뉴스] ‘바이오 아바타’로 맞춤 암치료한다
[오늘의 메디컬 핫뉴스] ‘바이오 아바타’로 맞춤 암치료한다
종양에서 떼어낸 암세포로 오가노이드 제작 ... 치료 유효성 검증

흉부 엑스레이 AI 모델로 코로나 환자 예후 예측

비만 환자 항생제 ‘세파졸린’, 적정 용량·용법 지침 나와

메디체크연구소, 종양표지자 검사의 참고범위 제시

“지방간질환자 12.4%에서 만성신장질환 확인”

“신장내과 전문의 자문에 따른 지속신대체요법 환자 생존율 높여”
  • 이지혜
  • admin@hkn24.com
  • 승인 2023.03.03 11:56
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[헬스코리아뉴스 / 이지혜] 국내 연구진이 바이오 아바타로 불리는 오가노이드를 사용해 유전자 변이에 따른 간내 담관암 환자에 대한 맞춤형 치료의 가능성을 확인했다. 유전자 변이에 따라 활성화된 유전자들과 항암제에 보이는 저항성을 확인해 환자 맞춤 치료 전략 수립이 가능해질 것으로 기대된다. 오늘의 메디컬 핫뉴스를 정리했다. [편집자 글]

‘바이오 아바타’로 맞춤 암치료 가능해진다

(왼쪽부터) 세브란스병원 소화기내과 박준용·송시영·이희승 교수, 간담췌외과 한대훈 교수
(왼쪽부터) 세브란스병원 소화기내과 박준용·송시영·이희승 교수, 간담췌외과 한대훈 교수

국내 연구진이 바이오 아바타로 불리는 오가노이드를 사용해 유전자 변이에 따른 간내 담관암 환자 맞춤형 치료의 가능성을 확인했다. 간내 담관암 환자의 맞춤형 치료법 수립을 위해 아형(subtype)별 특징을 분석한 연구 결과가 나온 것이다. 연구진은 종양 조직의 형태와 유전 특성을 반영한 오가노이드로 진행해 정확도를 높였다.

세브란스병원 소화기내과 박준용·송시영·이희승 교수, 간담췌외과 한대훈 교수 연구팀은 이번 연구 과정에서 제작한 간내 담관암 환자 오가노이드 모델로 유전자 변이에 따른 아형별 맞춤형 치료법 수립 가능성을 확인했다.

담관암은 간에서 분비된 담즙(쓸개즙)을 십이지장으로 운반하는 담관에 생기는 암이다. 국내에서는 매년 7천여 명이 진단을 받고 5년 생존율은 약 30%로 췌장암에 이어 두 번째로 낮다. 발생 위치에 따라 간내 담관암, 간문부 담관암, 간외 담관암으로 분류한다. 이 중 간내 담관암은 암의 크기에 따라 작은 담관형(small duct type)과 큰 담관형(large duct type)으로 아형 분류된다.

최근 담관암과 같은 난치암 치료법 개발에 오가노이드(organoid)가 각광받고 있다. 특정 장기의 기능을 본 떠 제작한 오가노이드를 통한 실험 결과는 실제 환자의 치료 결과를 대변하는 것으로 알려져 ‘미니 장기’, ‘바이오 아바타’로도 불린다.

연구팀은 우선 오가노이드 모델을 제작해 치료법 실험 대상으로서의 유용성을 확인했다. 그 결과 연구팀이 간내 담관암 환자의 종양 조직을 채취해 제작한 오가노이드는 실제 종양 구조와 유전 특성이 유사했다. 실제 간내 담관암 종양 조직에서 가능한 아형 분류까지도 할 수 있었다.

오가노이드 아형에 따른 변이 유전자 종류와 치료제 효과도 살폈다. 그 결과, 예후가 불량했던 환자 중 큰 담관형 유전자 변이를 가진 경우 작은 담관형 유전자 변이를 가진 환자에 비해 KRAS, TGFβ, ERBB2 등의 유전자가 더욱 활성화돼 있는 것을 발견했다.

연구팀은 담관암에 사용하는 대표 항암제인 젬시타빈(gemcitabine)에 대한 약물 저항성이 높다는 특징을 확인했다. 연구팀은 이번 연구에서 찾아낸 타깃 유전자 후보 중 하나인 ZNF217 유전자 변이를 표적 치료했을 때 암 진행이 억제되는 것을 증명했다.

이희승 교수는 “오가노이드 모델을 통해 난치암인 담관암의 아형별 치료 가능성을 제시한 첫 연구”라며 “이번 연구 결과를 통해 환자별 유전자 변이에 따른 맞춤형 치료 계획 수립이 가능해지고 나아가 약물 기전 연구에 활용할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

이번 연구 결과는 국제학술지 네이처 자매지인 '네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 17.694)' 최신호에 게재됐다. 

 

흉부 엑스레이 AI 모델로 코로나 환자 예후 예측

(왼쪽부터) 보라매병원 호흡기내과 이현우 교수, 영상의학과 진광남 교수
(왼쪽부터) 보라매병원 호흡기내과 이현우 교수, 영상의학과 진광남 교수

국내 연구진이 코로나 환자의 흉부 방사선 촬영 결과로 중증도 측정과 급성호흡곤란증후군(ARDS) 진행 위험도를 예측할 수 있는 AI 모델을 개발했다. 

보라매병원 호흡기내과 이현우 교수, 영상의학과 진광남 교수는 서울대학교 의과대학, 광주과학기술원과의 공동 연구를 통해 AI 모델과 임상 변수를 기반으로 CXR을 활용한 코로나 환자의 예후 예측 모델’을 개발·검증했다. 연구는 코로나 환자의 조기 회복, 중증 질환 및 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 예측하고 외부 코호트에서 이러한 모델을 검증하는 AI 모델을 만드는 것을 목표로 했다.

본래 흉부 방사선 촬영(CXR)은 코로나바이러스의 중증도 평가에 유용하지 않아 대부분의 연구에서 환자의 임상 정보와 흉부 CT 스캔으로 예후 예측 모델을 개발했다. 하지만 대유행 기간에 급속도로 환자 수가 늘어 CXR이 상대적으로 휴대가 편리하고 저렴하기 때문에 널리 사용됐다. 

연구팀은 2020년 2월부터 같은 해 10월까지 코로나 입원 환자를 대상으로 입원 후 24시간 이내에 혈액 검사와 전후방 방사선 촬영을 실시했다. 이 환자들의 CXR 이미지와 임상 정보를 사용해 모델 교육과 내부 테스트를 거쳤다. 나아가 국내 17개 의료기관에 입원한 코로나 환자 1206명의 자료를 활용하여 외부 테스트를 진행했다.

임상 정보 분석 결과 고혈압, 만성 간질환, 코르티코스테로이드 치료를 받는 환자, 림프구 수가 적은 환자는 2주 이내에 퇴원할 가능성이 작았다. 산소 보충이 필요한 환자는 고령이고 고혈압, 당뇨병 또는 호흡곤란이 있었다. 고령이거나 호흡곤란이 있거나 프로칼시토닌 수치가 높은 사람은 급성호흡곤란증후군이 생길 가능성이 더 높았다.

연구팀은 ▲CXR 이미지 기반의 AI 모델(모델 1) ▲임상 정보 기반의 로지스틱 회귀 모델(모델 2) ▲AI 모델과 임상 정보를 결합한 모델(모델 3)로 개발·훈련해 2주 이하 재원 기간과 산소 보충 여부, 급성호흡곤란증후군 정도를 예측했다. 

예측 모델 간 비교 결과, 모델 1과 모델 2는 급성호흡곤란증후군을 신뢰도 있게 예측할 수 있었다. 모델 3은 중증 질환 예측과 코로나 환자의 급성호흡곤란증후군 예측에 탁월한 성능을 보였다.

이현우 교수는 “코로나바이러스의 변종이 출현하면 주어진 의료 자원을 적절하게 할당하기가 어려워진다”며 “이번 예측 모델로 중증도를 구분하고 호흡 부전으로 진행될 환자를 적시에 선별하는 데 도움이 될 것”이라고 말했다.

이 교수는 “그러나 CXR을 활용한 AI 모델의 예측도가 임상 정보까지 결합한 모델보다 예측도가 떨어진다는 점을 고려할 때 CXR만으로는 코로나 환자의 예후를 예측하는 것은 섣부르다”며 “급성호흡곤란증후군(ARDS)은 사망률과 이환율이 높기 때문에 위험도가 높은 환자를 조기 발견해 치료하는 것이 중요하다”고 덧붙였다.

보건복지부의 지원으로 수행한 이번 연구 결과는 국제 SCIE급 학술지인 ‘JOURNAL OF MEDICAL INTERNET RESEARCH’ 최근호에 게재됐다. 

 

AI 모델 개발을 위한 진행 과정. 이 연구의 딥러닝 모델은 백본(backbone) 교육과 모델 교육 단계로 개발됐다.
AI 모델 개발을 위한 진행 과정. 이 연구의 딥러닝 모델은 백본(backbone) 교육과 모델 교육 단계로 개발됐다.

 

비만 환자 항생제 ‘세파졸린’, 적정 용량·용법 지침 나와

경희대학교 약학대학 정은경 교수
경희대학교 약학대학 정은경 교수

비만 환자의 항생제 ‘세파졸린’의 적정 용량과 용법 지침이 마련됐다. 

경희대학교 약학대학 정은경 교수가 미국 퍼듀대학교 약학대학 임상약학과와 공동연구로 치료 실패율이 높은 비만 환자의 감염질환 치료에 활용하는 항생제 ‘세파졸린’ 사용의 적정 용량·용법 지침을 마련했다. 

연구팀은 정상체중 환자부터 초고도비만에 이르기까지 다양한 환자군을 분석했다. 실제 감염질환 환자에게 세파졸린을 반복 투여했을 때, 항균활성을 나타내는 혈중 비단백결합 항생제 농도 데이터를 활용했다. 데이터를 모델링과 시뮬레이션을 통해 분석해 비만 환자를 대상으로 하는 적정 세파졸린 치료요법을 도출했다. 

연구 결과 환자의 신장 기능과 체중, 혈중 알부민 농도, 체질량지수에 따라 세파졸린의 혈중농도가 크게 변화한 것으로 나타났다. 비만 환자의 경우, 정상체중 환자와 비교해 고용량 혹은 연장정맥주입 투여를 통해 비단백결합 항생제 농도 기준 적정 치료 목표에 도달함을 확인했다. 일반적으로 세파졸린의 상용량은 1~2g이다. 

하지만 비만 환자의 경우 회당 2~3g을 투여해야 적절한 치료 목표에 도달할 수 있었다. 항균제 감수성이 높은 일부 그람양성균에 의한 감염의 경우에는 비만 환자에게 상용량을 투여하더라도 적절한 치료 목표에 도달할 수 있다. 환자의 생리학적 특성과 감염균의 특징을 고려해 개별 환자의 임상 상황에 적절한 약물요법을 선택해야 함도 확인됐다.

정은경 교수는 “현재까지 대다수의 집단약동학 연구가 항생제의 단백결합율을 고려하지 않고, 총 혈중농도를 기준으로 적정 투여 권고안을 제시하지만, 이번 연구에서는 단백결합을 하지 않고 항균활성을 나타내는 분율의 항생제 농도를 기준으로 적정 약물요법을 제시했다”고 밝혔다.

전 세계적으로 비만 인구가 증가하는 추세다. 비만은 고혈압, 당뇨 등의 만성질환 외에도 피부 및 연부조직(근육, 인대, 지방, 혈관, 힘줄, 섬유조직, 활막조직 등) 감염 등 다양한 감염질환의 예후를 악화시키는 것으로 보고되고 있다. 

실제로 다양한 감염질환의 치료 중, 정상체중 환자보다 비만 환자의 치료가 더욱 어렵다. 정상체중 환자의 항생제 치료 실패율은 32.8%에 불과한데, 비만 환자의 경우 이 확률이 51%에 달한다. 비만과 동반된 다양한 생리학적 변화와 개별 환자의 특징을 반영한 적정 항생제 치료요법 적용이 필요한 시점이었다.

하지만 그 필요성에 비해 감염 치료가 필요한 비만 환자를 대상으로 하는 적정 항생제 치료요법 도출 연구는 그 근거가 미비했다는 게 연구팀의 설명이다. 비만 환자의 경우에는 체지방량 증가, 체액량 변화, 신장 등 장기 기능 변화 등 다양한 생리학적 변화 및 개인 환자별 특징 등 여러 변수로 인해 약물별 약동학적 변화가 상이하게 나타날 수 있다. 이는 약물의 혈중농도에도 영향을 미친다.

약물의 혈중농도는 치료 효과에도 영향을 준다. 항생제의 혈중농도가 목표 범위보다 낮으면 치료 실패 위험이 증가하고, 반대로 그 농도가 목표 범위가 높으면 약물의 독성을 유발한다. 

정은경 교수는 “이번 연구에서는 비만이 사회적 문제로 크게 대두되고 있는 미국과 공동 임상 연구를 수행했다”면서 “항생제 세파졸린 치료가 필요한 비만 환자와 정상체중 환자를 비교해 세파졸린 항생제의 시간대별 혈중농도와 이에 영향을 미치는 다양한 환자 변수를 분석했다”고 밝혔다.

정 교수는 “임상 연구 설계에 따라 다양한 체중의 환자를 포함해야 하는 어려움이 있었다. 실제 연구에서 60kg에서 300kg가 넘는 환자까지 다양한 환자를 등록해 다행이었다”며 “연구에서 총 혈중 약물농도와 비단백결합 약물 농도를 모두 활용해 다양한 모델 구조를 평가해 최적의 적합도를 나타내는 모델을 선택했다”고 설명했다.

정 교수는 이전 연구에서도 피페라실린·타조박탐, 메로페넴, 도리페넴 등 다양한 항균제에 대해 집단 약동학 모델을 구축하고, 정상체중 환자 대비 비만 환자에게 적절한 항생제 치료요법 권고안을 제시한 바 있다. 연구 결과는 SCI급 저널에 게재됐고, 2017년과 2022년 발표된 성인 비만 환자 대상 항생제 치료요법 통합 지침 개발의 근거가 됐다. 

정 교수는 “앞으로 비만 환자만이 아니라, 의약품 시판 전 임상시험에서 충분한 근거가 확보되지 않은 다양한 환자군을 대상으로 임상 계량약리 모델링·시뮬레이션을 수행해 적정 약물요법 지침을 마련할 다양한 임상 연구를 수행해 약물 치료성과를 제고하고 환자 삶의 질 개선에 기여하고 싶다”고 말했다.

 

메디체크연구소, 종양표지자 검사의 참고범위 제시

한국건강관리협회 나은희 건강증진연구소장(진단검사의학전문의)
한국건강관리협회 나은희 건강증진연구소장(진단검사의학전문의)

AFP(간암검사), CEA, CA19-9(위장관 및 췌장암검사), CA125, HE4(난소암검사), PSA(전립선암검사), Cyfra21-1, proGRP(폐암검사) 등의 참고범위가 제시됐다. 

한국건강관리협회(건협) 메디체크연구소 나은희 소장(진단검사의학전문의) 연구팀은 ‘국내 1차 진료기관에서 종양표지자 검사의 참고범위 설정 및 검증: 후향적 단면 조사연구를 발표했다. 

종양표지자검사는 암 진단을 위한 보조적인 역할 또는 암 환자 치료에 대한 경과를 관찰하기 위해 도움이 되는 스크리닝 검사로서, 혈액을 통해 손쉽게 확인이 가능하기 때문에 일반적으로 많이 사용된다.

종양표지자검사의 임상적 적용을 위해서는 인종, 성, 연령 등에 맞는 적절한 참고범위의 사용이 필요하다.

연구는 2019년부터 2021년까지 건협 16개 건강증진의원에서 종양표지자(AFP, CEA, CA19-9, CA15-3, CA125, HE4, PSA, Cyfra21-1, ProGRP) 검사를 받은 21만 4159명(18세~98세)을 대상으로 진행했다. 

연구팀은 CT, MRI, 초음파 및 혈액검사 등을 함께 확인해 암이나 잠재적인 비건강인을 제외하고 참고범위를 설정했고 다른 건강검진자들에서 이의 적절성을 검증했다.

연구결과, AFP(간암검사), CEA, CA19-9(위장관 및 췌장암검사), Cyfra 21-1 및 ProGRP(폐암검사)에서 성별에 따른 참고범위의 차이를 보였다(p<0.05). AFP, CEA 및 Cyfra21-1은 남성에서 더 높게, CA19-9 및 ProGRP는 여성에서 더 높게 나타났다.

대부분의 종양표지자는 연령이 증가하면서 참고범위가 높아졌지만, CA125(난소암검사)는 50세 이상에서 감소했다. CA15-3은 연령 증가에 따른 참고범위의 변화를 보이지 않았다.

설정된 참고범위를 토대로 검증을 실시한 결과 대상자의 5% 미만에서 참고범위를 벗어났다. 연구팀은 설정된 참고범위의 사용 적절함을 확인했다.

나은희 메디체크연구소장은 “이번 연구는 대규모 정상인의 검사결과를 활용해 종양표지자의 참고범위를 설정 및 검증했다는 점과 18세~98세까지의 성인기 전반에 걸친 종양표지자의 변화가 평가되었다는 점에서 의의가 있다”고 말했다.

이번 연구 결과는 ‘Establishment and validation of reference intervals for tumor markers (AFP, CEA, CA19-9, CA15-3, CA125, PSA, HE4, Cyfra 21-1, and ProGRP) in primary care centers in Korea: A cross-sectional retrospective study)’라는 제목으로 Health Science Reports 최근호에 게재됐다.

 

“지방간질환자 12.4%에서 만성신장질환 확인”

지방간질환자의 12.4%에서 만성신장질환이 확인됐다는 연구결과가 나왔다.

한국건강관리협회(건협) 메디체크연구소 나은희 소장(진단검사의학전문의) 연구팀은 이같은 내용의 연구(국내 1차 의료기관의 비알코올성 지방간질환에서 만성신장질환: Chronic kidney disease in nonalcoholic fatty liver disease at primary healthcare centers in Korea)’ 결과를 ‘플러스원(PLOS ONE)’ 최근호에 발표했다. 

나은희 소장 연구팀에 따르면, 비알코올성 지방간(NAFLD)은 간경화 등의 간질환 합병증뿐만 아니라 간 이외 장기에서의 질환 발생 위험도 높다.

만성신장질환(CKD)은 말기신부전의 진행 전단계로 병기가 심해지기 전까지는 특이 증상이 없고, 말기신부전으로 진행되어 투석해야 할 경우 많은 의료비용 지출이 발생한다. 만성신장질환(CKD)은 또 심혈관질환의 발생 위험을 높인다.

이번 연구는 2018년부터 2021년까지 건협 13개 건강증진의원에서 건강검진을 받은 검진자 8909명을 대상으로 진행했다.

그 결과, 비알코올성지방간(NAFLD)에서 만성신장질환(CKD) 유병률은 12.4%였고, CKD를 반영하는 지표인 알부민뇨와 단백뇨 유병률은 각각 16.2%, 8.0%이었다. CKD 발생의 위험인자는 연령증가, 복부비만, 고혈압, 당뇨병전단계 및 당뇨병, 고중성지방혈증, 간섬유화가 있었다.

나은희 소장은 “NAFLD와 CKD 모두는 당뇨병과 비만의 증가추세에 따라 함께 증가하고 있다”며, “우리사회의 고령화를 고려할 때 일반인에서 특히, NAFLD가 있는 일반인에서 CKD의 선별검사를 통한 조기 진단과 관리가 필요함을 시사한다”고 말했다.

 

“신장내과 전문의 자문에 따른 지속신대체요법 환자 생존율 높여”

(사진 왼쪽부터) 서울대병원 신장내과 한승석 교수, 이진우 전임의
(사진 왼쪽부터) 서울대병원 신장내과 한승석 교수, 이진우 전임의

중증 급성콩팥손상 환자의 상태가 점차 악화될 때 필수적으로 시행하는 지속신대체요법의 적절한 시작 및 유지가 환자 생존율과 연관이 있다는 연구결과가 나왔다. 서울대병원 연구진은 3일 지속신대체요법 치료 전후로 신장내과 전문의로부터 적절한 치료 시작 및 유지 관련 자문을 받으면 생존율이 더 높아진다는 사실을 확인했다“고 밝혔다.

서울대병원 한승석 교수팀(이진우 전 임상강사)은 2010년부터 2020년까지 중증 급성콩팥손상으로 지속신대체요법((Continuous Renal Replacement Therapy, CRRT)을 받은 2397명의 환자를 대상으로 신장내과 전문의 자문 여부와 환자 생존율과의 연관성에 대해 분석했다.

연구팀은 분석 대상을 자문 그룹(2153명, 89.8%) △비자문 그룹(244명, 10.2%)으로 분류했다. 자문 그룹은 환자 상태에 따라 CRRT의 용량, 혈액 속도, 초여과량, 투석액 종류, 혈관 접근 경로, 항응고제, 투석막 교체 시기, 전해질 교정 등에 대해 신장내과 전문의의 자문을 받고 CRRT를 시작 및 유지했다. 반면, 비자문 그룹은 별다른 자문 없이 CRRT를 시작 및 유지했다.

CRRT 시작 후 30일째 사망률을 비교한 결과, 자문 그룹(64.1%)이 비자문 그룹(86.1%)에 비해 낮았다.

특히 환자 상태 변수(연령, 성별, 체중 등)와 치료 관련 변수(CRRT 표적 용량, 혈류 속도, 카테터 유형 등)를 보정했을 때, 위험비를 기준으로 자문 그룹의 사망률은 비자문 그룹보다 50% 이상 감소해 자문 받은 환자의 생존율이 더 높은 것으로 나타났다.

연구팀은 전문의 자문이 이루어진 시기에 따라, 전체 표본의 자문 시간 중앙값(10시간)을 기준으로 조기 자문 그룹과 지연 자문 그룹으로 환자를 분류했다.

 

[그래프1] 신장내과 전문의 자문(Consultation group) 및 비자문(No consultation group) 그룹의 생존 곡선.
[그래프1] 신장내과 전문의 자문(Consultation group) 및 비자문(No consultation group) 그룹의 생존 곡선.
[그래프2] 신장내과 전문의 조기 자문(Early Consultation) 및 지연 자문(Late Consultation), 비자문(No consultation) 그룹의 생존 곡선.
[그래프2] 신장내과 전문의 조기 자문(Early Consultation) 및 지연 자문(Late Consultation), 비자문(No consultation) 그룹의 생존 곡선.

그 결과, CRRT 시행 후 조기 자문 그룹이 지연 자문 그룹보다 사망률이 약 5% 가량 낮았다. 이는 조기에 자문을 받을수록 환자의 상태에 따른 적절한 치료 계획을 세울 수 있어, CRRT 시작 후 환자의 생존에 기여할 수 있다는 것을 시사한다.

신장내과 한승석 교수는 “중증 급성콩팥손상 환자에서 CRRT가 필요한 경우, 적절한 시기에 시작하고 유지하는 것이 환자의 생존율을 향상시키는 데 필수적”이라며 “최적의 진행 방법을 결정하기 위해 CRRT 전후로 늦지 않게 신장내과 전문의에게 자문을 받기를 권한다”고 말했다.

참고로 급성콩팥손상은 콩팥 기능이 갑자기 떨어져 소변을 통해 노폐물과 수분이 배출되기 어려운 상태로 입원환자의 약 20%, 중환자의 약 50% 이상에서 발생하는 매우 흔한 질환이다. 이 질환은 치료가 적절히 이루어지지 않으면 만성콩팥병으로 이어지고 높은 이환율과 사망률을 보인다.

특히 중증 급성콩팥손상의 경우, 콩팥이 전혀 기능을 하지 못해 지속신대체요법(Continuous Renal Replacement Therapy, CRRT)이 필요하다. CRRT는 환자에게 24시간 연속으로 혈액 내 수분 및 노폐물 제거, 전해질 보정 등을 시행하는 체외 혈액정화요법이다. 최근 중증 코로나19 환자의 증가로 CRRT 사용 빈도는 가파르게 증가하고 있다.

그러나 지난 수년 동안의 기술 발전에도 불구하고 중증 급성콩팥손상으로 인해 CRRT를 받는 환자의 예후는 매우 불량하다. 따라서 CRRT가 환자에게 가장 효과적이고 최적의 시작과 유지가 이루어지도록 신장내과 전문의와 사전에 논의하고 자문을 구하는 것이 중요하다.

하지만 지금까지 신장내과 전문의 자문이 CRRT가 필요한 급성콩팥손상 환자의 예후와 관련이 있는지에 대한 연구는 없었다.


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