[헬스코리아뉴스 / 이충만] 희귀 유전질환인 트렌스티레틴 아밀로이드증(ATTR)을 근본적으로 치료할 수 있는 완치제 개념의 새로운 신약 등장 가능성이 높아지고 있다. 이 치료제가 상용화 될 경우, 증상완화를 목표로 하고 있는 지금까지의 치료 패러다임에도 큰 변화가 불가피할 전망이다.

트렌스티레틴 아밀로이드증은 혈액 내에서 자연적으로 순환하는 운반 단백질인 트랜스티레틴(TTR)의 기능 장애로 인해 아밀로이드가 여러 조직이나 장기에 침착하는 질병이다. 아밀로이드가 말초신경에 침착되면 ATTR 다발성신경병증, 심장에 침착되면 ATTR 심근병증이 발생한다.

현재 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 ATTR 치료제는 ▲미국 화이자(Pfizer)의 ‘빈다켈’(Vyndaqel, 성분명: 타파미디스 메글루민·tafamidis meglumine)과 ‘빈다맥스’(Vyndamax, 성분명: 타파미디스·tafamidis) ▲미국 앨나일람(Alnylam)의 ‘온파트로’(Onpattro, 성분명: 파티시란·patisiran)와 ‘앰부트라’(Amvuttra, 성분명: 부트리시란·vutrisiran) ▲아이오니스의 ‘테그세디’(Tegsedi, 성분명: 이노테르센·inotersen) 등이 있다.  

이들 약물에 대한 FDA의 허가 연대기를 살펴보면 ATTR 치료 패러다임의 변화를 확인할 수 있다. FDA는 2018년 8월, 앨나일람의 3주 1회 주사제 ‘온파트로’를 세계 최초로 ATTR 다발성신경병증 치료제로 승인했다. 같은해 10월에는 아이오니스의 1주 1회 주사제 ‘테그세디’를 두번째 ATTR 다발성신경병증 치료제로 승인하면서 ATTR 치료에 대한 새로운 장을 열었다. 이전에는 장기 부전으로 인한 증상을 관리하며 질병 진행을 늦추는 것이 유일한 치료 방법이었다.

이어 이듬해 5월에는 화이자의 ‘빈다켈’(다발성신경병증)과 ‘빈다맥스’(심근병증)가 1일 1회 경구제로 FDA의 승인을 받았다. 세계 첫 경구제 등장은 통원을 통한 주사 투약의 불편함과 거부감을 크게 덜어주었다. 이런 편의성은 제품 매출에 그대로 반영됐다. 

2021년 기준 ATTR 치료제 시장에서 ‘빈다켈’과 ‘빈다맥스’의 합산 매출액은 20억 1500만 달러(한화 약 2조 8079억 원)에 달했다. 반면, ‘온파트로’는 4억 7500만 달러(한화 약 6619억 원), ‘테그세디’는 5600만 달러(한화 약 780억 원)에 불과했다.

전세계 최초로 ATTR 치료 신약을 개발해 놓고도 경쟁에서 뒤쳐진 앨나일람 입장에서는 자존심이 상할 수밖에 없는 대목이다. 앨나일람은 급기야 약효 지속기간을 대폭 늘린 장기지속형 ATTR 신약을 선보이면서 시장 반전에 나섰다. 올해 6월 FDA의 승인을 받은 ‘앰부트라’가 그것이다. ATTR 다발신경병증 성인 환자 치료제로 승인받은 이 약물의 약효 지속시간은 무려 3개월이다.

환자는 3개월에 한번만 투약하면 되기 때문에 비록 경구제라 할지라도 매일 복용을 해야하는 화이자 약물에 비해 번거로움을 크게 줄일 수 있게 된 것이다. 

앨라일람 입장에서도 시장에서의 열세를 만회할 수 있는 절호의 기회를 잡았다고 할 수 있다. 이를 방증하듯 이본 그린스트리트(Yvonne Greenstreet) 앨나일람 최고 경영자는 FDA 허가 당시 “‘앰부트라’는 ATTR 다발성신경병증 환자들의 표준 치료요법을 바꿀 수 있는 잠재력을 가지고 있다”고 기대감을 표명한 바 있다. [아래 관련기사 참조]

하지만, 이런 기쁨도 잠시. 이번에는 약효 지속기간이 문제가 아니라, 질병을 근본적으로 치료할 수 있는 완치제 개념의 치료제 등장 가능성이 제기되면서 앨나일람은 물론, 업계 전체를 긴장시키고 있다. 크리스퍼(CRISPR) 유전자 편집 기술을 통해 개발 중인 차세대 치료제가 초기 임상 단계에서 완치에 가까운 치료 잠재성을 입증하면서다. 

폭풍의 눈으로 떠오른 신약 후보물질은 미국 인텔리아 테라퓨틱스(Intellia Therapeutics)가 개발 중인 유전자 편집 치료제 ‘NTLA-2001’이다. 인텔리아는 지난 16일(현지 시간), ‘NTLA-2001’이 임상 1상 시험에서 긍정적인 결과를 확보했다고 밝혔다. 

‘NTLA-2001’은 특정 염기서열을 인지하여 해당 부위의 DNA를 절단하는 카스나인(Cas9) 효소단백질을 정맥 주입하여 간세포 내의 혈청 트랜스티레틴(TTR) 유전자를 비활성화시키고 비정상접힘 TRR의 생성을 방지하도록 설계됐다. 사실상 완치제인 셈이다.

미국 리제네론(Regeneron)은 지난 2016년 4월, 인텔리아와 크리스퍼 유전자 편집 기술을 통한 차세대 유전자 치료제를 공동 개발하기 위한 협력 계약을 체결했다. 계약에 따라 인텔리아는 7500만 달러(한화 약 1046억 원)의 선지급을 받았으며, 향후 실적에 따른 성과금도 추가 지급 받을 수 있다. 리제네론은 지난 2020년 1억 달러(한화 약 1395억 원) 규모의 추가 라이선스 계약을 통해 ‘NTLA-2001’을 상업화할 수 있는 권리도 확보했다.

해당 임상 시험은 ATTR 심근병증 환자 12명을 대상으로 진행한 연구였다. 시험에서 환자들은 ‘NTLA-2001’의 0.7 mg/kg 및 1.0 mg/kg 용량을 정맥 투여 받았으며, 기준선 대비 혈청 TTR 단백질 수준을 평가 받았다.

시험 결과, 28일차에 ‘NTLA-2001’은 각각 0.7mg/kg 및 1.0mg/kg 용량에서 93%, 92%의 TTR 감소 효과를 보여줬다. 반면, 현재 상용화된 ATTR 치료제의 TTR 감소 수준은 약 80% 것으로 확인됐다.

2개월에서 6개월간 추적 관찰 분석결과에 따르면 환자들의 혈청 TTR의 감소는 관찰 기간 동안 지속됐다. 특히, 이번 연구 결과는 크리스퍼 유전자 편집 치료제가 인체 대상 임상 연구에서 효능을 입증한 최초의 사례이다.

‘NTLA-2001’는 내약성(tolerability)도 우수한 것으로 나타났다. 전체 환자 12명 중 2명이 일시적인 주사 투약 반응을 보고했는데, 이는 유일하게 관찰된 치료 관련 이상반응이었다.

따라서 ‘NTLA-2001’이 FDA의 승인을 받을 경우, 시장의 최강자가 될 것으로 보인다. 다만, 가격적인 문제가 성패를 좌우할 것이란 전망도 있다.  

이날 존 레너드(John Leonard) 인텔리아 최고경영자는 “이번 결과는 ‘NTLA-2001’이 질병 발현에 관계없이 단일 치료제로 사용될 수 있음을 강력하게 시사한다”며 “‘NTLA-2001’는 ATTR을 근본적으로 치료하는 치료제가 될 것”이라고 강조했다.

조지 얀코풀로스(George D. Yancopoulos) 리제네론 최고과학책임자는 “이번 결과를 통해 일회성 유전자 치료제에 대한 밝은 전망을 확인할 수 있어 고무적”이라며 “앞으로도 인텔리아와 협력하여 긍정적인 결과를 이끌어 낼 것”이라고 말했다.

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