장내세균 비피도박테리움균(Bifidobacterium)의 류마티스관절염 치료 효과가 확인됐다.

서울성모병원 류마티스내과 박성환 교수, 의과대학 의생명과학교실 조미라 교수, 서울대학교 식품영양학과 지근억 명예교수(이상 공동 교신저자) 연구팀이 류마티스관절염 환자의 장내균총 분석을 통해 새로운 비피도박테리움균을 발굴하고, 동물실험을 통해 류마티스관절염 질환 모델을 대상으로 이 균을 투여한 결과 우수한 치료 효과를 확인했다고 밝혔다.

연구팀은 정상인 16명과 류마티스관절염 환자 93명을 대상으로 류마티스자가항체 음성 그룹(16명), 낮은 그룹(20IU/mL60IU/mL, 53명) 등으로 나눈 뒤 장내균총 분석을 진행했다.

분석 결과, 류마티스인자가 높은 환자 그룹에서 액티노박테리아(Actinobacteria)가 유의미하게 감소되어 음의 상관관계를 보이는 것으로 나타났다. 또한 액티노박테리아(Actinobacteria)의 하위 수준의 분석을 통해서 비피도박테리움균 등(Class-Actinobacteria, Order-Bifidobacteriales, Family-Bifidobacteriaceae, Genus-Bifidobacterium)이 통계적으로 유의미하게 감소하는 것으로 확인됐다.

연구팀은 환자의 장내세균을 이용해 면역조절 T세포를 유도하고 병인 자가면역T 세포를 억제하는 기능 검증과정을 거쳐 비피도박테리움 롱검 RAPO균(Bifidobacterium longum RAPO)을 획득한 뒤 동물실험을 진행했다.

질환 모델로는 콜라겐 유도 관절염 모델(일반적인 류마티스관절염 모델)과 대사이상 동반 관절염 모델(류마티스관절염의 병인 사이토카인인 Th17 세포 증가로 질환 활성도 증가 모델), 아바타 마우스 모델(관절염 환자의 말초단핵구 세포 주입을 통해 질환이 발생되는 환자 모사 아바타 모델) 등을 이용했다.

연구팀이 질환 모델을 대상으로 비피도박테리움균의 질환 효력을 조사한 결과, 비피도박테리움 롱검 RAPO균(B. longum RAPO)이 대조군 대비 관절염지수가 50% 이상 감소하는 효과를 나타냈다.

동물모델을 이용한 전임상 연구에서 비피도박테리움 롱검 RAPO균(B. longum RAPO)은 Th17 세포의 분화를 억제하고, 염증을 제어하는 면역조절세포(Treg)의 분화를 촉진하는 등 면역조절을 통해 류마티스 관절염의 발현 및 연골 손상 등을 효과적으로 개선하는 것으로 밝혀졌다.

류마티스관절염은 전 인구의 1% 내외에서 발생하는 만성염증성 자가면역질환으로 림프구, 혈관세포, 대식세포, 활막세포 등 여러 가지 면역세포의 기능 이상으로 활막이 과다 증식해 만성염증을 일으키며 뼈와 연골이 손상되어 관절의 파괴와 변형을 일으키게 된다.

류마티스관절염 치료는 항-류마티스 약물(DMARD), TNFα 억제제와 같은 생물학적 제제 및 최근 개발된 Jak/STAT 신호 억제제가 사용되고 있다. 이런 약제의 개선 효과에도 불구하고 장기사용에 대한 부작용이나 약물 내성으로 인한 약제에 불응 반응을 보이는 환자들이 늘어나고 있으며, 따라서 류마티스 관절염의 발병기전에 따른 새로운 치료 전략이 필요한 실정이다.

 

당뇨병 치료제로 대사이상 관련 지방간(MAFLD)을 개선할 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 

대전을지대학교병원 내분비내과 홍준화 교수는 서울대학교 임수 교수, 영남대학교 문준성 교수, 독일 보훔 루르대학교 Michael A. Nauck 교수와 함께 선행연구 248건을 검토해 ‘당뇨병 치료제를 통한 대사이상 관련 지방간(MAFLD) 개선’에 대한 리뷰논문을 발표했다.

대사이상 관련 지방간은 체중 감량 이외에 명확한 치료제가 없어 만성적인 합병증이 발생할 위험이 있다.

홍 교수팀은 당뇨병 치료제인 SGLT2 억제제 및 GLP1 수용체길항제를 각각 혹은 병용한 데이터를 분석한 결과 대사이상 관련 지방간을 개선할 수 있음을 확인했다.

특히 혈당 조절과 함께 간내 지방 축적의 감소 효과뿐만 아니라, 기존 지방간 치료에서 달성하기 어려웠던 간의 섬유화 억제 효과도 동반됐다.

대사이상 관련 지방간은 최근 새롭게 개념을 정립한 것으로, 비알코올성 지방간을 포함하는 신조어다. 코로나로 인한 비만도의 증가와 함께 관련 질환이 늘고 있다. 

 

다발성골수종, 내막암, 방광암 등 다양한 암을 유발하는 돌연변이 수용체를 효과적으로 저해할 수 있는 신규 표적항암제 선도물질이 발굴됐다. 이번 선도물질 도출로 그동안 기존 약물내성을 해결할 수 있는 신규 약물이 개발될 수 있을 것이란 기대를 낳고 있다.

연세의대 의생명과학부 심태보 교수 연구팀은 약물내성을 유발하는 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR) 돌연변이종들을 효과적으로 저해하는 신규 표적항암제 선도물질을 발굴했다고 17일 밝혔다. 이번 연구결과는 의약화학 분야 국제학술지 ‘저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), IF 7.446)’ 최신호에 게재됐다.

FGFR 단백질은 세포막 수용체로서 세포의 성장, 침윤, 전이, 생존 및 분화를 조절하는데 돌연변이가 발생하면 다양한 암을 유발한다. 대표적인 FGFR 돌연변이종으로는 ‘게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이’와 ‘분자 브레이크(molecular brake) 돌연변이’가 있다. 이 돌연변이종들은 다발성 골수종, 자궁내막암, 담관암, 방광암 등을 유발한다.

FGFR 돌연변이종에 따른 암의 경우 기존 치료제들에 내성을 보이는 경향이 있다. FGFR 돌연변이종을 효과적으로 저해하는 신규 저해제 발굴을 통해서 기존 치료제들에서 보이는 약물내성을 극복하는 것이 중요하다.

연구팀은 신규 유도체 설계 합성과 구조-활성 연구를 통해 기존 치료제 인피그라티닙에 내성을 가진 FGFR 돌연변이들에 우수한 활성을 보이는 선도물질 ‘17a’를 도출했다.

연구팀은 도출한 선도물질 17a를 시험관 평가와 동물효능 평가를 통해 FGFR 돌연변이종에 대한 저해능력을 분석했다.

분석 결과, 선도물질 17a는 FGFR ‘molecular brake 돌연변이종’을 강하게 억제할 뿐만 아니라, 기존 표적항암제들보다 ‘gatekeeper 돌연변이종’을 강하게 억제하는 것으로 나타났다. 선도물질 17a는 기존 치료제 인피그라티닙에 비해, FGFR 돌연변이종을 보유한 암세포의 세포자멸사를 약 5배 높게 유도했고 전이를 4.4배에서 9배 높게 억제하는 것으로 확인됐다.

선도물질 17a는 FGFR 돌연변이종을 보유한 전이성 미분화 자궁내막암 세포와 다발성 골수종 세포의 생장을 기존 저해제 대비 1.8배에서 14배 높게 억제하는 것으로 나타났다.

연구팀은 마우스실험을 통해 선도물질 17a의 생체효능 시험도 진행했다. 마우스 모델에 FGFR 키나아제 저해제 효과를 평가할 수 있는 세포를 이식하고 2주 동안 경구로 하루 1회 선도물질 17a를 투여했다.

선도물질 17a를 투여한 마우스모델은 체중감소 없이 동일 용량(30mpk)에서 종괴생장억제력이 69.5%로 기존 저해제 인피그라티닙을 투여한 결과(51%) 보다 더 우수한 결과를 보이고 용량에 비례하는 생체효능을 보였다.

 

 

신장 손상으로 신장 기능이 떨어진 환자의 생존을 위해서는 신장을 대체하는 ‘투석(透析)’ 치료가 필수적이다. 특히, ‘급성신손상(Acute Kidney Injury; AKI)’은 중환자실에 입원한 환자에게서 흔히 발생하는데 심한 경우 투석치료의 하나로 시행되는 ‘지속적 신대체요법(CRRT; Continuous Renal Replacement Therapy; CRRT)’ 치료가 필요하다.

‘지속적 신대체요법(CRRT)’은 24시간 안정적으로 가동되어야 하고 멈추는 시간이 최소화되어야한다. 그러나 일부에서 무분별하게 활용되며 제대로 된 질 관리가 이뤄지지 않는다는 지적이 나온다. 

이러한 가운데 최근 중앙대학교병원(병원장 이한준) 신장내과 신정호 교수 연구팀(김수현, 황진호 교수)이 ‘급성신손상 중환자의 지속적인 신대체요법 가동 중단 시간에 따른 임상 영향(Impact of Downtime on Clinical Outcomes in Critically Ill Patients with Acute Kidney Injury Receiving Continuous Renal Replacement Therapy)’에 관한 연구 논문을 발표했다.

중앙대병원 신장내과 연구팀은 급성신손상(AKI) 중환자에 있어 ‘지속적 신대체요법(CRRT)’ 가동 중단 시간(downtime)이 임상 치료 결과에 미치는 영향을 분석했다.

연구팀은 ‘지속적 신대체요법(CRRT)’을 시행한 급성신손상(AKI) 환자 중 4일간 가동 중단 시간(downtime) 20% 이상과 미만으로 분류한 결과, 장비가 지속적으로 작동하지 않는 경우 환자의 체액 조절이나 요독 및 전해질 이상이 적절히 조절되는 않는 것으로 확인했다.

체액 조절의 문제가 사망률의 증가와도 관련 있는 것으로 나타났는데, 가동 중단 시간(downtime)이 길어진 환자에서 체액 조절 문제가 있는 경우 그렇지 않은 경우보다 약 2배 가량 사망 위험도가 높았다.

 

췌장성 당뇨병이 2형 당뇨병보다 임상경과가 더 나쁘다는 연구 결과가 나왔다.

아주대병원 내분비대사내과 한승진 교수 연구팀(이나미 임상강사)은 한국인 빅데이터를 이용해 전세계적으로 잘 알려져 있지 않은 췌장성 당뇨병(외분비 췌장질환 유발 당뇨병)이 1형, 2형 당뇨병에 비해 인슐린 치료 비율, 합병증, 사망률 모두 크게 높다는 사실을 밝혀냈다. 

연구팀은 국민건강보험공단 건강검진 코호트 자료를 이용해 2012년부터 2017년까지 당뇨병을 처음 진단받은 환자 15만 7523명 중 췌장질환 진단 이후 당뇨병 진단을 받은 췌장성 당뇨병 환자 3629명(2.3%)과 2형 당뇨병 환자 15만 3894명을 비교 분석했다.

그 결과, 췌장성 당뇨병 환자군은 2형 당뇨병 환자군보다 당뇨병 진단 5년 후 인슐린 치료 비율이 38% 더 높았다. 합병증인 저혈당 발생은 85%, 당뇨병성 신경병증·신병증·안병증 발생 위험은 각각 38%, 38%, 10% 높게 나타났다. 또한 심·뇌혈관질환, 말초혈관질환은 각각 59%, 38%, 34% 더 많이 발생했으며, 사망률 발생은 74% 더 높았다.

연구팀은 “췌장성 당뇨병에 대해 경각심을 가져야 한다”며 “2형 당뇨병 환자에 비해 당뇨병 진행으로 인한 인슐린 치료를 더 많이 받았고, 치명적일 수 있는 당뇨병 합병증과 함께 사망률 발생이 눈에 띄게 높았기 때문”이라고 설명했다. 

이어 “만성·급성 췌장염, 췌장암 등의 췌장질환 진단시 췌장성 당뇨병 발생에 더욱 유의해야 하며, 만일 진단을 받는다면 더욱 적극적인 혈당관리, 당뇨병 합병증 관리가 필요하다”고 강조했다.

한승진 교수는 “췌장성 당뇨병의 특성과 합병증 발생에 대해서 알려진 바가 드물다. 이에 1형·2형 당뇨병은 비교적 잘 진단되는 반면, 췌장성 당뇨병은 간과하기 쉬워 2형 당뇨병으로 진단되는 경우가 흔하다”면서 “이번 연구로 췌장성 당뇨병의 위험성에 대한 인식이 높아지길 바란다”고 밝혔다.

한편 1형 당뇨병은 자가면역성질환으로 인한 췌장 베타세포 파괴로, 2형 당뇨병은 주로 인슐린 저항성으로 인한 인슐린 분비의 감소를 주요 기전으로 하는 반면, 췌장성 당뇨병은 췌장의 모든 세포(알파세포, 베타세포, 췌장 폴리펩티드세포)를 파괴해 고혈당 위험성뿐 아니라 저혈당 위험성도 높으며, 흡수장애 및 영양결핍 등 다양한 증상을 동반한다.

 

국내 연구진이 장기간 반복되는 기계적 자극과 압력이 발바닥에 발생하는 말단악성흑색종의 진행을 촉진하는 위험인자임을 새롭게 밝혀냈다.

연세대-KAIST 공동 연구팀(세브란스병원 피부과 정기양 교수, 강남세브란스병원 피부과 노미령 교수, KAIST 의과학대학원 김준 교수 및 서지명 박사(피부과 전문의)은 발바닥에 발생하는 악성흑색종의 암 발달 분자 기전을 밝힌 연구 결과를 발표했다. 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는 중견 연구사업을 통해 진행됐다.

연구팀은 한국인의 발바닥 흑색종 조직 샘플을 분석해 흑색종의 진행을 촉진하는 기전을 확인하고 생쥐 모델과 세포배양 모델 실험을 통해 체중부하에 의한 기계적 자극과 흑색종 진행의 상관관계를 분석했다.

연구 결과, 흑색종의 변연부(정상피부와 경계부위의 암세포)에서 발생하는 핵막파열이 유전체의 불안전성과 DNA 손상을 가져온다는 사실을 밝혀냈다. 특히, 체중부하에 의해 발생하는 기계적 자극이 흑색종 핵막파열의 주요한 요인으로 작용함을 확인했다. 

연구팀은 생쥐의 발바닥에 흑색종 세포를 이식하고 체중부하와 함께 강제 쳇바퀴 운동을 시켜 발바닥에 기계적 압력을 가하는 실험을 수행했다. 그 결과, 반복적, 기계적 자극은 흑색종에서 세포핵의 형태적 이상과 일시적 핵막파열을 유도했다. 핵막파열은 DNA 손상을 일으켰으며 동시에 세포질로 유출된 DNA는 암 악성화와 연관된 내재 면역반응을 유도했다.

반면 이식된 암세포의 주변에 있는 정상 피부세포는 동일한 기계적 압력 상황에서도 핵막 불안정성과 DNA 손상을 보이지 않았다.

3대 피부암에 속하는 악성흑색종이 한국인을 포함한 유색인종에서는 발바닥과 손발톱 등의 압력을 많이 받는 부위에 주로 발생한다. 진단이 조금만 늦어져도 전이가 잘되고 사망 위험성이 높아져 신속하고 안전한 치료와 재발 예방 치료가 필요하다.

악성흑색종은 멜라닌세포의 악성화로 생기는 피부암으로 내부 장기로 전이되어 사망한다. 지난해 발표된 보건복지부 중앙암등록본부 자료에 따르면 2019년 국내 악성흑색종 환자 수는 638명으로 발생율이 비교적 낮기 때문에 오히려 의사들도 이 병을 잘 몰라서 초기에 오진을 하고 병을 키워서 진행된 상태로 전문클리닉을 찾는 경우도 많다.

한국인을 비롯한 유색인종에게는 발바닥, 손바닥, 손발톱 밑과 같은 신체의 말단부에 악성흑색종이 자주 발생하며 우리나라 발바닥 흑색종 발생 비율은 42%(세브란스병원 통계)로 가장 빈번하게 발생한다.

 

척추수술 성공률 높이는 수술대 및 체위가 규명됐다. Four-poster 프레임 수술대를 이용할 경우 출혈 감소 및 척추 정렬 적절성이 우수한 것으로 나타났다. 

서울성모병원 정형외과 김영훈 교수(교신저자), 은평성모병원 정형외과 박형열(제1저자) 교수 연구팀이 성인 척추 변형 수술에서 척추 수술대와 환자 체위의 중요성에 대한 논문을 최근 게재했다. 연구팀은 Four-poster 프레임 수술대와 환자의 복부를 떨어뜨려 복압을 감소시키고 고관절을 신전시켜 요추 전만을 최대화시키는 자세를 척추 변형 수술의 가장 이상적인 자세로 제시했다. 

성인 척추 변형에 대한 수술적 치료는 변형을 교정하기 위해 장분절 유합술이 필요한 경우가 많다. 연구팀은 먼저 1차 수술로 좌측 옆구리를 절개해 추간판을 제거하고 추체간 케이지를 삽입하는 측방 유합술을 시행하고 2차 수술로 후방 기기 고정술과 유합술을 시행했다.

2차 수술로 시행된 후방 유합술을 위한 수술대는 Wilson 프레임을 사용하다 2017년부터 Four-poster 프레임을 사용했는데, 연구팀은 두 수술대 및 체위의 차이가 수술에 미치는 영향을 분석했다. 

Wilson 프레임은 환자의 흉부부터 골반을 좌, 우 받침대가 일자로 지지하는 형태다. Four-poster 프레임은 흉부 두 군데와 골반 두 군데 총 네 군데에서 척추를 지지해 환자의 복부가 아래로 떨어질 수 있게 만든 구조다.

연구팀은 2015년부터 2018년까지 성인 척추 변형에 대해 4분절 이상의 장분절 유합술을 시행한 62명의 환자를 대상으로 Wilson 프레임을 이용한 34명의 환자와 Four-poster 프레임을 이용한 28명의 환자의 수술 중 상태 및 수술 후 방사선학적, 임상학적 지표들을 2년간 추적관찰해 비교했다.

연구 결과, Wilson 프레임을 이용한 환자에 비해 Four-poster 프레임을 이용한 환자 군에서 수술 중 출혈, 수혈이 유의하게 감소했을 뿐만 아니라 수술 후 중환자실 입실 또한 적었다. 수술 후 2년 째 변형 교정 정도 및 적절한 척추 정렬을 가지고 있는 환자 또한 Four-poster 프레임 군에서 더 유의하게 높았다.

통증이나 요통 장애 지수와 같은 임상 지표는 의미있는 차이를 보이지 않았으나 전반적으로 Four-poster 프레임 군에서 더 낮았으며 합병증의 발생에는 양 군간 차이가 없었다.

연구팀은 Four-poster 프레임 군의 결과가 더 우수한 이유로 Wilson 프레임의 경우 Four-poster 프레임보다 복부가 충분히 아래로 떨어지지 못해 복압이 증가되어 출혈량이 많아지고, 방사선학적으로 요추 전만을 충분히 회복시키지 못했기 때문이라고 분석했다. 

연구팀은 척추 변형 수술에서 가장 이상적인 체위로 환자의 복부를 떨어뜨려 복압을 감소시키고, 고관절을 신전시켜 요추 전만을 최대화시키는 자세를 제시했다.

성인 척추 변형은 비정상적으로 척추가 굽어지거나 휜 상태로, 주로 60대 이상의 고령에서 퇴행성 변화에 의해 발생하며 측만증이나 후만증과 같은 변형뿐만 아니라 척추관 협착증이 함께 동반되어 일상생활이 어려울 정도로 심한 요통이나 방사통을 일으킨다.

성인 측만증의 빈도는 전체 연령군에서 32%, 고령에서는 68%까지 보고한 연구 결과가 있으며, 최근 평균 수명이 증가함에 따라 성인 척추 변형의 유병률도 2013년과 2025년 사이에 약 10% 증가할 것으로 예상된다.

 

맥락얼기 크기가 알츠하이머 치매와 상관관계가 있다는 연구 결과가 나왔다. 뇌 MRI 상의 맥락얼기 부피가 클수록 기억력과 자기통제, 계획 등 인지 기능이 저하되는 것으로 나타났다. 

건국대병원 영상의학과 문원진 교수 연구팀은 다양한 정도의 인지저하가 있는 환자 532명을 대상으로 3Tesla 뇌 MRI 사진을 분석했다. 이 중 132명의 환자에게서는 역동적조영증강영상(DCE 영상)을 이용해 투과도 영상을 얻었다. 연구 대상자 중 알츠하이머 치매를 앓고 있는 환자는 147명이었다. 

분석 결과, 알츠하이머 치매 환자의 맥락얼기 부피가 정상인보다 더 큰 것으로 확인됐다. 맥락얼기의 부피가 클수록 기억력과 자기통제, 기억력을 관장하는 광범위한 정신능력인 실행기능(executive function)이 저하된 것으로 나타났다. 맥락얼기의 투과성은 경도인지장애에 비해 알츠하이머에서 낮아진 것으로 확인됐다.

문원진 교수는 “이번 연구에서 아밀로이드 병리가 맥락얼기 부피에 구체적으로 어떻게 관여하는지는 알 수 없었다”며 “그러나 맥락얼기 부피가 인지장애 정도와 독립적으로 연관이 있다는 것은 명확히 밝힐 수 있었다”고 의의를 전했다.

맥락얼기 또는 맥락막총(脈絡膜叢, choroid plexus)은 뇌실(ventricle)에서 발견되는 혈관과 세포의 네트워크로 혈액-뇌척수액 장벽(blood-cerebrospinal fluid barrier)을 형성하며 뇌 건강 유지에 매우 중요한 역할을 한다. 맥락얼기는 혈액에서 뇌로 가는 면역세포에 대해 일종의 관문 역할을 하고 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)을 생산하는 주요 장소로 뇌세포에서 노폐물과 독성 단백질을 제거한다.

맥락얼기 안의 혈관들은 뇌 안의 혈관과 달리 혈액뇌장벽이 없어 영양분은 뇌 내로 공급하고 노폐물이나 독성단백질은 외부로 유출해 청소(clearance) 기능을 하는 통로가 된다.

연구팀에 따르면, 알츠하이머 치매는 아밀로이드(amyloid)와 타우(tau)라고 불리는 비정상적인 단백질의 축적과 이에 따른 신경 변성과 관련이 있다고 생각되기 때문에 맥락얼기의 청소 역할이 특히 중요하다.

문 교수는 “현재 학계에서는 아밀로이드와 타우의 ‘과잉 생산’보다 ‘청소(clearance) 장애’가 알츠하이머 치매의 원인이라 생각하고 있다”며 “맥락얼기 이상이 단백질 청소 장애를 일으켜 뇌 속 노폐물과 독성 단백질 축적을 초래하고, 면역 장애를 일으켜 신경염증을 일으킬 가능성이 있다”고 말했다.

그동안 인지장애와 관련해 맥락얼기의 영상의학적 특징에 대해서는 거의 알려진 바가 없었다.

문 교수는 “뇌 깊은 곳에는 학습과 기억에 중요한 역할을 하는 ‘해마(hippocampus)’라 불리는 구조물이 존재하는데, 현재까지 알츠하이머 치매 진단에 있어 MRI의 역할은 신경퇴화(neurodegeneration)의 일환으로 해마의 위축을 보여주거나 혈관성 병변을 감지하는 데 국한돼 있었다”며 “이번 연구 결과는 맥락얼기의 이상(혈액-뇌척수액장벽의 이상)을 MR영상으로 보여줄 수 있다는 새로운 가능성을 시사했다는 점에서도 의의가 있다”고 설명했다. 

이번 연구는 청소 장애나 신경염증에 대한 새로운 표적 치료제 개발에도 도움을 줄 수 있다는 면에서도 성과를 거뒀다.

문 교수는 “이번 연구에 대해 “선별 검사 단계에서 맥락얼기 부피와 해마 부피를 함께 평가한다면 알츠하이머 치매에 ‘더 취약한 환자’와 ‘덜 취약한 환자’를 구분할 수 있을 것”이라며 “병이 진행됨에 따라 맥락얼기의 부피가 어떻게 변하는지에 대한 종단연구(longitudinal study)를 진행할 계획”이라고 밝혔다.