JW중외제약 Wnt 항암제 전립선암에도 효과
JW중외제약 Wnt 항암제 전립선암에도 효과
생쥐 실험서 전립선암 성장 억제 효과 확인

27일 투약시 종양 성장 억제 효과 73.7%

종양 무게, 대조군 대비 3분의 1 미만으로 감소

혈액암 넘어 고형암으로 영역 확장하나
  • 이순호
  • 승인 2019.11.04 09:11
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서울시 서초구 JW중외제약 본사.
서울시 서초구 JW중외제약 본사.

[헬스코리아뉴스 / 이순호] JW중외제약이 혁신 신약(first-in-class)으로 개발 중인 WNT 항암제 'CWP232291'(CWP291)이 최근 동물 실험에서 전립선암에도 효과를 보이는 것으로 나타났다. 그동안 급성골수성백혈병, 다발성골수종 등 혈액암을 위주로 임상시험을 진행해 왔으나, 이번 결과로 고형암에 대한 치료 가능성도 제시할 수 있게 됐다.

국립암센터 박태현, 울산대학교 의대 박세준 교수 연구팀은 지난 8월 이 같은 연구결과가 담긴 논문을 국제학술지인 '실험·임상암연구저널'(Journal of Experimental & Clinical Cancer Research)에 게재했다.

논문 제목은 'The small molecule WNT/β-catenin inhibitor CWP232291 blocks the growth of castration-resistant prostate cancer by activating the endoplasmic reticulum stress pathway'이다. 이번 연구에는 JW중외제약 박찬희 신약연구센터장 등 회사 관계자도 참여했다.

논문에 따르면, 'CWP232291'은 생체 외뿐 아니라 생체 내에서도 전립선 암세포에 대한 항종양 활성이 관찰됐다.

구체적으로 살펴보면, 안드로젠 수용체 양성 전립선암 세포를 이식한 생쥐에서 'CWP232291'의 종양 성장 억제 효과는 뛰어난 것으로 나타났다.

이 약물을 생쥐에 27일간 투약한 결과, 매일 체중 1kg당 50mg을 투약한 생쥐에서는 52%, 100mg을 투약한 생쥐에서는 73.7%의 종양 성장 억제 효과를 보였다.

이 약물은 종양의 크기도 크게 감소시켰다. 약물 투여 후 27일이 지난 시점에서 대조군은 종양의 무게는 592mg이었으나, 'CWP232291'을 체중 1kg당 50mg씩 매일 투약한 생쥐는 245mg, 100mg씩 투약한 생쥐는 160mg으로 무게가 절반 이상 줄어들었다.

 

'cwp232291' 암세포 자연사멸 유도
'도세탁셀·엔잘루타마이드' 내성 암세포에도 효과

이 약물은 전립선암 세포의 자연 사멸(apoptosis)을 유도했다. 특히 전립선암에서 소포체(ER) 스트레스를 유발해 전구세포사멸 단백질인 'CHOP'(C/EBP-homologous protein)를 증가시키고, 카스파제-3-의존성 세포사멸(apoptosis)를 활성화했다.

ER 스트레스를 유도해 전립선암에서 항종양 효과를 확인한 것은 이번 연구가 처음이다.

이 약물은 WNT-의존적 전사(transcription) 활성에 영향을 미쳐 'β-카테닌'의 발현을 억제하고, 안드로젠 수용체(AR)의 변이도 감소시켰다. 

'β-카테닌'은 대표적인 암 유발 물질로 알려져 있다. 전립선암 치료제 가운데 상당수는 AR을 표적으로 하는데 AR에 변이가 일어나면 내성이 생겨 해당 약물로 더는 치료할 수 없게 된다.

이번 연구에서 눈여겨볼 점은 'CWP232291'이 안드로젠 비의존성 전립선암뿐 아니라 호르몬 치료에 내성이 생긴 '전이성 거세저항성 전립선암'(CRPC)에도 효과를 보였다는 것이다.

'CWP232291'은 거세저항성 전립선암 환자로부터 유래한 전립선 암세포에서 '도세탁셀'과 유사한 방식으로 암세포의 성장을 억제했으며, '도세탁셀'에 내성이 생긴 전립선암세포에서도 이와 유사한 성장 억제 효과를 보였다. '도세탁셀'은 1차 항암 치료에 많이 사용하는 약물 중 하나다.

전립선암치료제로 유명한 '엔잘루타마이드'(제품명 '엑스탄디') 치료에 실패한 환자에서도 '도세탁셀'은 별다른 효과를 보이지 않은 반면, 'CWP232291'은 전립선암 세포의 성장을 억제했다.

연구팀은 "이번 연구에서는 'CWP232291'이 전립선암에서 β-카테닌과 WNT 표적 유전자로부터 발현된 단백질인 '서바이빈'(survivin)의 발현을 억제한다는 것을 밝혀냈다"며 "전립선암의 암 줄기세포는 생존력을 위해 안드로젠에 의존하지 않아 CRPC로 진행하게 되므로 ('CWP232291')의 WNT/β-카테닌 경로는 새로운 치료 옵션이 될 수 있다"고 말했다.

그러면서 "WNT/β-카테닌 신호 전달의 활성화는 몇몇 고형암에서 화학 저항성을 유도한다는 증거가 있다"며 "이번 연구에서 'CWP232291'이 도세탁셀 내성 및 도세탁셀-민감성 세포에서 동일한 항종양 활성을 보였다는 것이 그 가설을 뒷받침한다. 이러한 결과는 'CWP232291'이 CRPC에서 화학 요법 실패 후 2차 치료로서 가능성을 가질 수 있음을 시사한다"고 덧붙였다.

'CWP232291'은 암세포 성장과 암 줄기세포에 관여하는 신호전달 물질인 Wnt/β-카테닌 기전을 억제하는 표적항암제다. 급성 골수성 백혈병과 다발성 골수종을 대상으로 글로벌 임상시험을 진행하고 있다.

다발성골수종은 최근 1상 시험이 종료됐으며, 급성골수성백혈병은 후기 1상 시험이 진행 중이다.


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