허혈반응으로 풀어낸 줄기세포 이식 ‘생착률 향상’
허혈반응으로 풀어낸 줄기세포 이식 ‘생착률 향상’
한호재 교수 연구팀, 생체트럭 움직임 도와 허혈반응 촉진하는 단백질 규명
  • 박정식 기자
  • 승인 2019.08.15 12:00
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[헬스코리아뉴스 / 박정식 기자] 국내 연구진이 줄기세포의 이식 생착률을 높일 수 있는 단서를 찾아냈다. 이식시 산소공급이 원활하지 않아 생길 수 있는 산화적 스트레스 등에 저항하는 단백질을 규명한 것이다.

15일 한국연구재단에 따르면 서울대학교 한호재 교수 연구팀이 세포 허혈적응 반응을 유도하는 한편 혈소판에서 분비되는 세포재생 유도 물질과 유사한 지질대사체(cPIP)에 의해 조절되는 미세소관 운송단백질의 역할을 규명했다.

허헐적응 반응은 혈액공급이 원활하지 않은 허혈환경에 노출된 줄기세포가 산화적 스트레스로 인한 세포기능 저하를 예방하기 위해 세포대사와 생리기능을 조절하는 것을 말한다. 줄기세포 이식 시 세포 내에서 발생할 수 있으며, 이식 생착률을 저해하는 주된 요인으로 꼽히고 있다.

허혈유도인자(HIF1α)는 유전정보가 들어있는 핵 안으로 이동해 당 대사 조절이나 활성 산소종 축적 억제에 관여하는 유전자들을 깨우면서 손상에 저항하는 것으로 알려져 있다. 반면 허혈유도인자가 세포핵 안으로 어떻게 이동하는 지에 대해서는 알려지지 않았다.

연구진은 세포 내 물질 수송을 담당하는 생체트럭의 주요한 부품인 미세소관 운송단백질(BICD1)이 산소 공급 등이 원활하지 않은 환경에서 허혈유도인자가 핵으로 이동하도록 돕는다는 사실을 알아냈다. 나아가 이러한 미세소관 운송단백질의 활성을 연구진이 개발한 지질대사체(cP1P)로 조절할 수 있음을 확인했다.

 

cP1P을 이용한 BICD1 조절이 줄기세포 이식치료효과에 미치는 영향. (자료=서울대학교)
cP1P을 이용한 BICD1 조절이 줄기세포 이식치료효과에 미치는 영향. (자료=서울대학교)

실제 허혈을 유도한 생쥐모델에서 생체트럭 부품을 결손시킨 줄기세포를 이식했을 때 치료효과는 감소했으며, 반대로 지질대사체(cP1P)를 병용 투여했을 때 줄기세포의 이식 생착률을 크게 향상시키는 것으로 나타났다.

한호재 교수는 “이번에 규명된 BICD1의 생리학적 역할은 줄기세포의 허혈적응을 향상시키기 위한 치료제 개발에 응용될 수 있을 것”이라며, “세포대사 조절효과가 확인된 cP1P는 새로운 줄기세포 치료 효능향상 물질로서 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

한국연구재단 김선원 차세대바이오단장은 “줄기세포에서 효과적인 허혈적응반응을 유도하는 미세소관 운송단백질의 기능 규명은 향후 줄기세포 분야 발전에 크게 기여할 것”이라고 평가했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오의료기술개발사업 및 중견연구자지원사업 등의 지원으로 수행됐으며, 공동 제1저자로 서울대학교 이현직 박사와 정영현 연구원이 참여했다. 연구 성과는 지난 해 11월 ‘셀 데스 & 디퍼런시에이션’(Cell Death & Differentiation) 게재에 이어 네이처(Nature) 자매지 ‘셀 데스 & 디지즈‘(Cell Death & Disease) 8월5일자에 게재됐다.

 

아래는 연구팀과의 미니 인터뷰.

 

왼쪽부터 서울대 한호재 교수, 이현직 박사, 정영현 연구원. (사진=서울대학교)
왼쪽부터 서울대 한호재 교수, 이현직 박사, 정영현 연구원. (사진=서울대학교)

■ 연구를 시작한 계기나 배경은?

연구진은 줄기세포 이식효율을 개선시키기 위한 연구를 진행해오던 도중, 허혈적응을 이용하여 세포대사전환효율을 증가시키는 방안을 고민하고 있었다. 허혈유도인자 HIF1α와 조절 단백질 VHL의 핵 이동이 HIF1α의 안정화와 밀접한 연관이 있다는 연구결과가 발표되었다. 이에 허혈환경에서 미세소관 네트워크를 매개로 한 HIF1α의 핵 이동 기전을 규명하고 조절전략을 개발하기 위해 해당 연구를 진행하였다.

 

■ 연구 전개 과정에 대한 소개

이 연구는 서울대학교 한호재 교수 연구팀 주도로 진행되었으며, 한양대학교 김계성 교수 연구팀과 Axceso Biopharma 최명준 박사팀이 cP1P 개발에 참여하였다.

BICD1 단백질의 발굴 및 역할 규명을 위해 다양한 유전자 조절 및 분석 기법이 활용되었다. 후보 단백질 선정과 다양한 실험적 접근을 토의하기 위해 연구진 간의 많은 회의를 거쳤으며, 그 결과 긴밀한 협력 속에서 연구가 진행될 수 있었다. 이 연구는 단백질의 새로운 역할 규명에 관한 연구였기에 재현성을 확보하는 것이 무엇보다 중요하였다. 따라서 이를 위해 많은 시간과 연구역량이 투입되었다.

 

■ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지?

연구 초기 HIF1α와 결합하는 후보 단백질을 선정하는 과정에서 연구진 내부에서 많은 토의가 있었다. 당초에 관련분야에 보고된 연구가 거의 없어 후보 단백질을 선정하고 발굴하는 것 자체가 도전적이었다.

따라서 단서를 찾기 위한 직/간접적인 자료를 모으고 분석하는데 많은 시간이 소요되었다. 세포 신호 활성 분석, 단백질구조 분석, 데이터셋 분석 자료를 토대로 후보 단백질을 선정하였다. 동료 연구자들의 도움으로 수많은 시도 끝에 많은 후보 단백질 중 BICD1이 HIF1α 핵 이동에 관여하는 것을 발견할 수 있었다.

 

■ 이번 성과, 무엇이 다른가?

허혈환경에서 HIF1α가 안정화를 위해 어떻게 핵 내로 이동하는지에 대해서는 거의 알려진 바가 없었다. 이 연구는 BICD1을 매개로한 HIF1α 핵 이동 조절기전을 규명함으로써 허혈적응 조절에 관한 새로운 접근전략을 제시하였으며, 더 나아가 BICD1 매개 허혈적응 유도물질로서 cP1P를 제시하였다.

 

■ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나?

생체트럭을 이용한 허혈적응 조절 기술은 향후 줄기세포 치료제뿐만 아니라 허혈성 심장질환, 뇌질환, 신장질환 등에 활용될 것으로 기대된다. 또한 암세포의 허혈적응 작용을 표적으로 한 새로운 항암제 개발, 바이오 장기 이식 치료법, 알츠하이머나 파킨슨과 같은 신경 퇴행성 질환 치료법 개발 연구에도 적극 활용 될 것이다. 다만 세포 특이성에 의한 생체트럭 조절 기전이 다를 수 있기 때문에 정밀한 조절을 위한 깊이 있는 후속 연구가 병행되어야 할 것이다. 따라서 질환과 기술의 적용대상에 따른 특이적인 생체트럭 조절 전략 개발과 물질 발굴이 꼭 필요하다.

 

■ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

본 연구진이 규명한 BICD1 조절기전을 바탕으로 세포 노화를 억제하거나, 산화적 스트레스에 대한 저항성 강화를 통한 이식 후 생착률이 획기적으로 향상된 줄기세포 치료제 개발 및 바이오 장기 이식 효율 증진 연구를 진행하여, 난치병 또는 생활밀착형 질환으로부터 고통 받는 환자들의 세포 치료 전략을 수립하는데 도움을 주고 싶다.

현재 천연 및 생체 물질을 이용하여 줄기세포의 이식 치료효율을 증가시키기 위한 새로운 치료제 개발 연구를 진행하고 있으며, 이와 동시에 줄기세포 대사와 염증조절 작용 간의 상관관계 규명을 통한 새로운 치료 표적을 발굴하는 등 다양한 난치성 질환에 대한 줄기세포 치료제의 임상적 적용을 증진시키기 위한 후속 연구가 진행 중에 있다.


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