골수암 표적치료 가능성 제시
골수암 표적치료 가능성 제시
전태훈 교수 연구팀, 조혈줄기세포의 이동 관여하는 단백질 규명
  • 박정식 기자
  • 승인 2019.08.06 12:00
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[헬스코리아뉴스 / 박정식 기자] 국내 연구진이 조혈줄기세포의 이동에 관여하는 단백질을 규명하면서 골수암 표적치료제 개발 가능성을 제시했다.

6일 한국연구재단에 따르면 고려대학교 전태훈 교수 연구팀이 조혈줄기·전구세포 및 골수암 세포의 활성을 조절할 수 있는 신약 타깃을 발굴했다.

혈액세포의 시초가 되는 조혈줄기·전구세포(HSPCs, hematopoietic stem and progenitor cells)는 골수에서 만들어져 말초로 이동하는 과정에서 여러 면역세포를 재생시킨다. 조혈줄기·전구세포의 체내 이동(trafficking)은 면역질환 치료제 개발의 주요한 표적이었다. 골수에 있는 암세포가 말초로 이동하는 것을 억제해야 다른 장기로의 전이를 차단할 수 있기 때문이다.

연구팀은 폴리콤 단백질이 골수 내 미세 환경을 변화시켜 조혈줄기·전구세포가 말초로 이동하는 과정을 돕는 것을 밝혀냈다. 폴리콤 단백질이란 히스톤 단백질의 변형(메틸화, 유비퀴틴화 등)을 통해 유전정보를 담고 있는 크로마틴 구조를 변화시킴으로써 해당 위치의 유전자 발현을 억제하는 단백질을 말한다.

특히 유전적 변화를 동반하지 않고 골수 내 미세환경을 변화시키는 방식으로 내성 완화 등의 측면에서 유리할 것으로 기대된다.

전태훈 교수는 “이 연구는 조혈작용에 핵심적인 조혈줄기·전구세포의 활성을 후성유전적 기법으로 조절할 수 있는 분자적 토대를 만들었다는데 큰 의의가 있다”며 “향후 이를 이용한 새로운 치료제가 골수이식 환자나 골수암 환자에 적용될 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부‧한국연구재단 바이오의료기술개발사업(신약파이프라인개발) 등의 지원을 받았다. 연구 성과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈’(Nature Communications) 8월2일자에 게재됐다.

 

폴리콤 단백질이 골수 내 조혈줄기·전구세포 이동에 미치는 영향에 대한 모식도. (그림=한국연구재단)
폴리콤 단백질이 골수 내 조혈줄기·전구세포 이동에 미치는 영향에 대한 모식도. (그림=한국연구재단)

아래는 연구팀과의 인터뷰.

■ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리 실험실은 주로 면역세포의 발달과 활성에 후성학적 조절인자가 미치는 영향에 대해 연구하고 있습니다. 후성학적 조절인자가 조혈줄기세포의 발달에 미치는 영향을 연구하던 중, 히스톤 메틸화와 유비퀴틴화에 관여하는 단백질인 폴리콤(polycomb)의 소단위체인 Phc2 단백질이 결손된 생쥐에서 흉선과 비장에 면역세포의 수가 감소되어, 면역결핍 현상을 일으키는 것을 발견하였습니다.

그 후, Phc2 단백질 결손 생쥐의 여러 면역 기관들을 분석한 결과, 조혈줄기세포의 문제가 아닌 골수 내 기질세포의 문제로 일어나는 현상임을 알 수 있었습니다. 즉, 골수 내 기질세포의 유전자 발현조절에 문제가 발생하여, 조혈줄기·전구세포의 골수에서 말초로의 이동이 억제되어 면역결핍 현상이 일어난다는 것을 알 수 있었습니다.

 

■ 연구 전개 과정에 대한 소개

폴리콤(polycomb) 단백질의 경우는 히스톤 메틸화 및 유비퀴틴화를 유발하여, 특정 mRNA 전사를 억제하기 때문에, 골수내 기질세포에서 발현하는 유전자들의 발현을 정상 생쥐와 Phc2 단백질이 결손된 생쥐에서 비교하여야 했고, 그 결과 Vcam1 유전자 좌위가 폴리콤(polycomb) 단백질의 표적으로 밝혀졌습니다.

결국 폴리콤(polycomb) 단백질이 Vcam1 유전자 좌위 내 특정 히스톤 단백질을 메틸화와 유비퀴틴화 시켜 크로마틴 구조를 변화시킴으로써 Vcam1 유전자 발현을 억제한다는 것을 알아냈습니다.

실제로 폴리콤(polycomb) 단백질이 결핍된 생쥐에서는 조혈줄기·전구세포의 말초로의 이동이 억제되어 면역 결핍 현상이 일어나며, 이 생쥐의 골수 내에서 VLA-4와 VCAM-1의 결합을 차단하면, 다시 면역세포가 재생됩니다.

 

■ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지?

일반적으로 면역 결핍이 일어나는 현상은 조혈줄기세포 자체가 문제가 있어서 일어나는 데 반해, Phc2 단백질이 결손된 생쥐에서는 조혈줄기세포 자체의 문제가 아니라, 골수 내 기질세포의 문제로 면역 결핍이 일어나게 됩니다. 이와 같은 경우는 학계에 보고된 바 없기 때문에, Phc2 단백질이 결손된 생쥐에서 조혈줄기세포는 정상임을 증명하기 위해서 여러 가지 실험을 수행하여야만 했습니다.

 

■ 이번 성과, 무엇이 다른가?

후성학적 조절인자에 의한 조혈줄기세포 활성 연구는 조혈줄기세포 자체에 국한되어 있었습니다. 후성학적 조절인자가 골수 내 기질세포의 활성을 조절하고, 이에 따라 골수내 미세환경이 변화하여 조혈줄기세포 활성에 영향을 줄 수 있다는 것은 처음 보고된 결과입니다.

 

■ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나?

조혈줄기·전구세포의 체 내 이동을 제어하는 방법을 고안하면 특정 인체 질환의 치료제로 사용될 수 있습니다. 즉, 골수 이식 환자의 경우 면역세포의 재생이 보다 빨리 일어나야 되기 때문에, 골수 내 조혈줄기·전구세포의 말초로의 이동을 촉진시켜야 합니다.

또한, 골수암 환자의 경우 골수 내에 존재하는 골수암 세포의 말초로의 이동을 억제하여야지만, 골수암 세포의 다른 장기로의 전이를 차단 할 수 있습니다. 따라서 폴리콤(polycomb) 단백질들의 활성 조절을 이용한 새로운 치료제가 골수 이식 환자나 골수암 환자에 적용될 수 있을 것으로 기대됩니다.


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