국내 연구팀, 간암세포 굶겨 죽이는 기술 개발
국내 연구팀, 간암세포 굶겨 죽이는 기술 개발
"간암세포 생존에 필수적인 아미노산(아르지닌)의 감지 및 이동능력 차단"
  • 이민선 기자
  • admin@hkn24.com
  • 승인 2019.04.05 00:00
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이화여자대학교 최선 교수(왼쪽)와 서울대학교 이정원 교수

[헬스코리아뉴스 / 이민선 기자] 국내 연구진이 간암세포를 굶겨 죽일 수 있는 기술을 개발, 국제학술지에 그 결과를 발표했다.

한국연구재단(이사장 노정혜)은 서울대 이정원 교수, 이화여대 최선 교수 연구팀이 간암세포 생존을 위해 필수적인 아미노산(아르지닌)의 감지 및 이동능력을 차단하는 기술을 개발했다고 4일 밝혔다.

최근 임상 연구들에 따르면, 간암세포는 아미노산 중 하나인 아르지닌을 스스로 생성하지 못하게 돼 외부에서 섭취해야 한다. 이에 아르지닌 분해효소를 처리해 간암세포가 아르지닌을 이용할 수 없게 하는 치료시도가 있었지만, 내성이 동반되는 한계에 부딪혔다.

연구팀은 아르지닌을 분해하기보다 단백질 합성에 활용되지 않도록 세포질로의 이동을 제한했다. 생리적 농도 수준의 아르지닌을 감지하고 이동시키는 요인이 TM4SF5라는 막단백질임을 동정(同定)하고, 저해제를 이용했다. 

간암세포가 자식작용을 통해 생체물질을 분해하고 나면 세포소기관인 리소좀 안에 아르지닌이 생긴다. 리소좀 안의 아르지닌 농도가 높을 때 TM4SF5가 이를 감지해 세포막에서 리소좀막으로 이동한다. 

리소좀 안 아르지닌과 결합해 아르지닌 운송자(SLC38A9)에게 전달하여 세포질로 이동하도록 한다. 이때 TM4SF5와 함께 리소좀막으로 이동한 신호전달인자 mTOR와 단백질 합성에 중요한 하위인자 S6K1의 활성화가 일어나고, 세포질로 이동된 아르지닌은 간암세포의 생존·증식에 활용된다.

특히 연구팀이 그동안 개발해 온 TM4SF5 억제 화합물(TSAHC)을 이용하면 TM4SF5와 아르지닌의 결합을 억제하고, 단백질 합성 신호전달에서 중요한 기여를 하지 못하게 저해할 수 있다.

이정원 교수는 “그동안 정확하게 밝혀지지 못했던 리소좀 내부의 아르지닌 감지 센서를 생리적 수준에서 동정했다"며 "아르지닌의 이동성을 제어함으로써, 궁극적으로 간암세포를 굶겨 죽이는 기전과 단서를 확인했다”라고 연구 의의를 밝혔다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 선도연구센터), 글로벌프런티어사업의 지원으로 수행됐다. 세포 대사 분야의 국제학술지 ‘셀 메타볼리즘(Cell Metabolism)'에 4월 5일(한국시간) 게재됐다.

[간암세포에서 TM4SF5가 리소좀으로 이동해 S6K1 활성화를 유발] <br>(A) (위) 간암세포 외부에 아미노산이 없으면 TM4SF5가 세포막에 위치함.<br>(아래) 아미노산을 처리하면 TM4SF5와 mTOR가 리소좀(LAMP2가 존재하는 곳)으로 이동하여 결합함. <br>(B) TM4SF5를 발현하는 세포에 아르지닌을 처리할 경우 S6K1의 활성화(인산화)가 더 높게 유발됨.
[간암세포에서 TM4SF5가 리소좀으로 이동해 S6K1 활성화를 유발] 
(A) (위) 간암세포 외부에 아미노산이 없으면 TM4SF5가 세포막에 위치함.
(아래) 아미노산을 처리하면 TM4SF5와 mTOR가 리소좀(LAMP2가 존재하는 곳)으로 이동하여 결합함. 
(B) TM4SF5를 발현하는 세포에 아르지닌을 처리할 경우 S6K1의 활성화(인산화)가 더 높게 유발됨.
[TM4SF5의 아르지닌 감지 및 저해제 TSAHC에 의한 아르지닌 감지 제어 과정](A) TM4SF5가 리소좀 내부의 아르지닌과 결합하여 아르지닌 트랜스포터(SLC38A9)에 전달하고, 아르지닌을 세포질로 이동시켜 mTOR와 S6K1을 활성화되도록 함.(B) TM4SF5의 구조(분자모델링)(C) TM4SF5이 아르지닌과 결합했을 때의 구조(분자모델링)(D) TM4SF5이 저해제 TSAHC와 결합했을 때의 구조(분자모델링)(E) TM4SF5이 저해제 TSAHC와 결합하여, 아르지닌과의 결합을 저해함(분자모델링)
[TM4SF5의 아르지닌 감지 및 저해제 TSAHC에 의한 아르지닌 감지 제어 과정]
(A) TM4SF5가 리소좀 내부의 아르지닌과 결합하여 아르지닌 트랜스포터(SLC38A9)에 전달하고, 아르지닌을 세포질로 이동시켜 mTOR와 S6K1을 활성화되도록 함.
(B) TM4SF5의 구조(분자모델링)
(C) TM4SF5이 아르지닌과 결합했을 때의 구조(분자모델링)
(D) TM4SF5이 저해제 TSAHC와 결합했을 때의 구조(분자모델링)
(E) TM4SF5이 저해제 TSAHC와 결합하여, 아르지닌과의 결합을 저해함(분자모델링)

 


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