종양 스페로이드 활용 암 표적치료 길 열려
종양 스페로이드 활용 암 표적치료 길 열려
  • 임도이 기자
  • 승인 2018.10.10 09:14
  • 댓글 0
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삼성서울병원 남도현 교수
삼성서울병원 남도현 교수

[헬스코리아뉴스 / 임도이 기자] 종양의 스페로이드를 활용해 암을 표적치료하는 혁신적인 길이 열렸다.

보건복지부는 10일 삼성서울병원 선도형난치암연구사업단 남도현 교수팀이 종양 스페로이드의 유전체-약물 반응성에 기반한 임상반응 예측 알고리즘을 이용하여 암 환자의 맞춤 표적치료법을 제시했다고 밝혔다. 종양 스페로이드는 3차원으로 배양된 세포의 원형 집합체를 말한다.

이번 연구성과는 세계적 저명 학술지인 ‘네이처 제네틱스(Nature Genetics)’ 온라인판 9월 27일자에 게재되었다. 특히 연구의 학술적 가치와 기술의 혁신성을 인정받아 이 학술지의 ‘뉴스 앤 뷰즈(News & Views)’에 소개되었다.

연구팀에 따르면, 일반적으로 항암치료의 결과는 종양의 유전체 및 분자적 배경에 따라 환자마다 다르게 나타난다. 따라서 치료 성공률을 높이기 위해서는 환자 유래 암세포나 줄기세포를 배양하여 약물반응을 사전에 스크리닝하고, 환자 특성에 맞는 치료제를 적용하는 것이 중요하다.

기존의 암세포 약물 스크리닝 방법인 세포주 모델은 쉽고 빠른 사용이 가능하나 환자 종양의 분자적 특성을 온전히 보존하지 못했다. 또한, 오가노이드 모델은 환자 종양과 유사성은 높으나 실시간 약물 반응 예측이 어려워 임상에 도입하기 어렵다는 단점이 있었다.

남도현 교수팀은 완전하고 신속하게 약물을 스크리닝 하기 위하여 대규모 종양 스페로이드에 기반하여 유전체와 약물반응 간 상관관계를 규명하고, 신규 분자표적 및 병용치료 전략을 제시했다.

이를 위하여 총 14종의 암종에서 462건의 종양 스페로이드를 수집하여 각 스페로이드마다 60종의 표적항암제 반응성을 분석했다.

주요 약물에 대한 스크리닝 결과, 혈액암에 주로 사용되는 치료제 이브루티닙(Ibrutinib)은 EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor, 상피세포 성장 인자 수용체) 유전자 억제제와 유사한 약물 반응성을 보임에 따라, EGFR 유전자 변이가 있는 암환자에게도 이브루티닙을 이용한 치료가 가능성한 것으로 밝혀졌다.

나아가 NRG1(Neuregulin1, 뉴레글린-1) 유전자 발현을 억제하여 EGFR 유전자 억제제의 치료 효과를 개선할 수 있음을 검증함으로써, EGFR 표적치료에 효과가 없는 환자를 위한 병용치료 전략을 제시했다.

이 연구를 통해 환자 유래 종양 스페로이드의 약물 반응과 환자의 임상 반응이 일치하는 치료제를 사전에 규명함으로써 암 치료제의 임상 유용성을 높일 수 있을 것으로 전망된다.

이미 종양 스페로이드에 반응성이 높은 약물이 환자에 대한 치료효과도 유의미하게 높다는 사실이 4종의 암종과 31명의 환자에서 검증되었으며, 향후 연구가 지속될수록 정밀의료의 패러다임을 변화시킬 수 있을 것으로 기대된다.

남도현 단장은 “다양한 분야의 많은 연구진의 참여로 창출된 대규모 종양 스페로이드의 유전체-약물반응 분석을 통해 치료적중률을 높임으로써 암환자의 생존기간 및 삶의 질을 향상시킬 수 있는 중요한 단초가 될 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

 

[그림 1] 환자유래세포에 대한 약물 반응성을 통한 임상 반응성 예측 알고리즘 제.14종의 암종으로부터 획득한 462건의 환자종양의 유전체, 전사체 분석 및 종양 스페로이드의 항암제 반응성 결과를 통합 분석하여 유전자-약물 상관관계를 규명하였으며, 종양 스페로이드 약물 반응성 기반의 임상 반응성 예측 알고리즘을 제시하고 검증하였다.
[그림 1] 환자유래세포에 대한 약물 반응성을 통한 임상 반응성 예측 알고리즘 제.14종의 암종으로부터 획득한 462건의 환자종양의 유전체, 전사체 분석 및 종양 스페로이드의 항암제 반응성 결과를 통합 분석하여 유전자-약물 상관관계를 규명하였으며, 종양 스페로이드 약물 반응성 기반의 임상 반응성 예측 알고리즘을 제시하고 검증하였다.
[그림 2] 약물유전체 분석을 통한 신규 바이오마커 제시.유전체-약물 반응 분석을 통해 혈액암에서 주로 사용되는 BTK 유전자 억제제인 이브루티닙(Ibrutinib)이 EGFR 억제제와 유사한 약물 반응성 양상을 나타내고, 종양의 EGFR 유전자 복사(copy) 수 증가, vIII 유전자 변이 및 유전자 발현이 높을수록 더 높은 반응성을 보임을 밝혔다. 이를 통해, EGFR 유전자 변이가 이브루티닙 치료의 신규 표지마커가 될 수 있음을 제시하였다.
[그림 2] 약물유전체 분석을 통한 신규 바이오마커 제시.유전체-약물 반응 분석을 통해 혈액암에서 주로 사용되는 BTK 유전자 억제제인 이브루티닙(Ibrutinib)이 EGFR 억제제와 유사한 약물 반응성 양상을 나타내고, 종양의 EGFR 유전자 복사(copy) 수 증가, vIII 유전자 변이 및 유전자 발현이 높을수록 더 높은 반응성을 보임을 밝혔다. 이를 통해, EGFR 유전자 변이가 이브루티닙 치료의 신규 표지마커가 될 수 있음을 제시하였다.
[그림 3] 특정 약물에 대한 신규 분자표적 제시.(a) EGFR 유전자 변이를 갖고 있는 종양 스페로이드의 EGFR 유전자 약물 반응성을 분석한 결과, NRG1 유전자 발현이 높을수록 EGFR 유전자 억제제에 저항한다는 것을 밝혔다.(b) 이를 통해, NRG1 억제가 EGFR 억제제 반응성 개선에 유의한 효능이 있음을 검증하여, EGFR 유전자 표적치료 저항 환자의 임상 반응성 증가를 위한 병용치료 전략을 제시하였다.
[그림 3] 특정 약물에 대한 신규 분자표적 제시.(a) EGFR 유전자 변이를 갖고 있는 종양 스페로이드의 EGFR 유전자 약물 반응성을 분석한 결과, NRG1 유전자 발현이 높을수록 EGFR 유전자 억제제에 저항한다는 것을 밝혔다.(b) 이를 통해, NRG1 억제가 EGFR 억제제 반응성 개선에 유의한 효능이 있음을 검증하여, EGFR 유전자 표적치료 저항 환자의 임상 반응성 증가를 위한 병용치료 전략을 제시하였다.
[그림 4] 종양 스페로이드에 기반한 임상예측 알고리즘 확립.종양 스페로이드의 약물 반응성과 해당 환자의 임상 반응성을 비교한 결과, 특정 약물에서 종양 스페로이드 반응성이 높을수록 환자의 종양 반응율도 유의하게 높음을 위암, 뇌종양, 폐암을 포함한 4종 암종의 31명 환자에서 검증하였다. 이를 통하여 정밀의료의 패러다임을 변화시킬 수 있는 혁신적인 종양 스페로이드의 약물 반응성 기반 임상반응성 예측 알고리즘을 확립 및 제시하였다.
[그림 4] 종양 스페로이드에 기반한 임상예측 알고리즘 확립.종양 스페로이드의 약물 반응성과 해당 환자의 임상 반응성을 비교한 결과, 특정 약물에서 종양 스페로이드 반응성이 높을수록 환자의 종양 반응율도 유의하게 높음을 위암, 뇌종양, 폐암을 포함한 4종 암종의 31명 환자에서 검증하였다. 이를 통하여 정밀의료의 패러다임을 변화시킬 수 있는 혁신적인 종양 스페로이드의 약물 반응성 기반 임상반응성 예측 알고리즘을 확립 및 제시하였다.

 

<용어설명>

* 종양 스페로이드(Tumor spheroid) : 3차원으로 배양된 세포의 원형 집합체를 말한다.

* 세포주 : 균일한 조직에서 유래된 세포의 집단으로, 동일한 유전적 특징을 가지며 적절한 배지와 공간에서 무한하게 증식할 수 있다는 특징을 지녔다.

* BTK(Bruton Tyrosine Kinase) 유전자 : pre-BCR의 분화과정을 활성화 시키고 수용체로부터 신호가 전달되는데 필요한 효소다. pre-B 세포 단계에서 생존, 확산, 성숙을 중재한다.

* NRG1(Neuregulin1) 유전자 : 세포 성장이나 발달을 촉진하는 유전자로써 세포 간 신호전달에 중요한 역할을 하는 세포막 당단백질을 발현한다.

* 오가노이드(organoid) : 줄기세포를 3차원적으로 배양하거나 재조합해 만든 장기유사체로 ‘미니 장기’, ‘유사 장기’라고도 한다. 신약개발에 이용되던 기존 약물 테스트는 동물실험에서 발견되지 않았던 부작용이 인간에게서는 발견되는 등 동물실험과 임상실험의 결과가 상이하다는 한계점이 있었다. 오가노이드를 통해 이러한 한계점을 극복할 수 있을 것으로 예상되며, 동물실험에 대한 윤리적 논란에서도 벗어날 수 있을 것으로 기대된다.

* 이브루티닙(Ibrutinib) : 백혈병 치료제의 일종으로 BTK 유전자에 결합하여 그 기능을 차단함으로써 림프절에서 백혈병 세포가 증식하지 못하게 함으로써 백혈병 세포를 사멸하게 하는 약물이다.

* EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) 유전자 : 상피세포 성장 인자 수용체. EGFR 유전자에 변이가 생기게 되면 상피세포의 성장인자 없이 세포를 증식시켜 암을 유발하게 된다.


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